Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Eviplera przedawkowanie
W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia, a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające, w tym obserwację stanu klinicznego pacjenta oraz monitorowanie czynności życiowych i EKG (odstęp QT). Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie produktu. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej. Ponieważ rylpiwiryna w wysokim stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa prowadziła do znacznego usunięcia substancji czynnej. Można pomocniczo podać węgiel aktywowany w celu usunięcia niewchłoniętego chlorowodorku rylpiwiryny.
Eviplera działanie i stosowanie
Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Fumaran tenofowiru dizoproksylu w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru – analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) – monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym NNRTI HIV-1. Aktywność rylpiwiryny polega na niekompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase, RT) HIV-1. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny oraz difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie RT HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria. Rylpiwiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α44 β ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ.
Eviplera dawkowanie
Terapia powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dorośli: 1 tabl. zażywana doustnie raz/dobę. Produkt należy przyjmować z posiłkiem. W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam fumaran tenofowiru dizoproksylu. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu i minęło mniej niż 12 h od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt z posiłkiem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu i minęło więcej niż 12 h, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 4 h od przyjęcia produktu u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien przyjąć kolejną tabl. produktu z posiłkiem. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 4 h od przyjęcia produktu, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki produktu aż do następnej regularnie wyznaczonej dawki. Produktu nie badano u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Należy zachować ostrożność podając produkt pacjentom w podeszłym wieku. Leczenie produktem prowadziło do wczesnego, małego zwiększenia średniego stężenia kreatyniny w surowicy, które nie zmieniało się w czasie i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu raz/dobę u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min). Jednak nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych produktu – emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu – u pacjentów z lekką niewydolnością nerek. Z tego powodu u pacjentów z lekką niewydolnością nerek produkt należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami. Produkt nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny
Eviplera przeciwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną. Produktu nie należy podawać równocześnie z następującymi produktami leczniczymi, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów CYP3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu: leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina; leki przeciwprątkowe: ryfabutyna, ryfampicyna, ryfapentyna; inhibitory pompy protonowej, takie jak: omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol; glikortykoid o działaniu ogólnoustrojowym: deksametazon, z wyjątkiem leczenia dawką pojedynczą; ziele dziurawca (Hypericum perforatum).
Eviplera w ciąży
Podczas stosowania produktu konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Nie ma danych klinicznych dotyczących produktu u kobiet w ciąży. Jednak dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina i fumaran tenofowiru dizoproksylu wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję substancji czynnych produktu. Badania na zwierzętach wykazały ograniczone przenikanie rylpiwiryny przez łożysko. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika przez łożysko u kobiet w ciąży. U szczurów i królików nie występowało działanie teratogenne rylpiwiryny. Produktu nie stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu wszystkich substancji czynnych produktu na organizm noworodków/dzieci. Dlatego produkt nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły niemowląt piersią. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny ani fumaranu tenofowiru dizoproksylu na płodność.
Ciąża – trymestr 1 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża – trymestr 2 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża – trymestr 3 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Eviplera skutki uboczne
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z chlorowodorkiem rylpiwiryny i emtrycytabiną/fumaranem tenofowiru dizoproksylu, były nudności (9%), zawroty głowy (8%), niezwykłe sny (8%), ból głowy (6%), biegunka (5%) i bezsenność (5%) (dane zbiorcze z badań klinicznych fazy III: C209 [ECHO] i C215
[THRIVE]. Nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych w okresie 48-96 tyg. W tych badaniach profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. U pacjentów otrzymujących fumaran tenofowiru dizoproksylu rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (rzadko przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt zaleca się monitorowanie czynności nerek. Kwasica mleczanowa, ciężkie powiększenie wątroby ze stłuszczeniem i lipodystrofia są związane ze stosowaniem fumaranu tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny. Przerwanie leczenia produktem pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Emtrycytabina. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia; (niezbyt często) niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja uczuleniowa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hiperglikemia, hipertriglicerydemia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność, niezwykłe sny. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności; (często) zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, dyspepsja. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększona aktywność aminotransferazy AspAT i/lub AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja); (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) zwiększona aktywność kinazy kreatynowej. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) ból, astenia. Chlorowodorek rylpiwiryny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) zmniejszona liczba białych krwinek, zmniejszone stężenie hemoglobiny, zmniejszona liczba płytek krwi. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) zespół reaktywacji immunologicznej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (na czczo), zwiększone stężenie cholesterolu LDL (na czczo); (często) zmniejszone łaknienie, zwiększone stężenie triglicerydów (na czczo). Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) depresja, niezwykłe sny, zaburzenia snu, nastrój depresyjny. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy; (często) senność. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, zwiększona aktywność amylazy trzustkowej; (często) ból brzucha, wymioty,zwiększona aktywność lipazy, dyskomfort w jamie brzusznej, suchość w jamie ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększona aktywność aminotransferaz AspAT i/lub AlAT; (często) zwiększone stężenie bilirubiny. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) znużenie. Fumaran tenofowiru dizoproksylu. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipofosfatemia; (niezbyt często) hipokaliemia; (rzadko) kwasica mleczanowa. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy; (często) ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności; (niezbyt często) ból brzucha, wzdęcia, gazy; (niezbyt często) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększona aktywność aminotransferaz AspAT i/lub AlAT; (rzadko) stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (rzadko) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) rabdomioliza, osłabienie mięśni; (rzadko) rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań), miopatia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz; (rzadko) niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek), moczówka prosta pochodzenia nerkowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) astenia. W 96. tyg. w zbiorczych danych z badań fazy III C209 i C215 w grupie leczonej rylpiwiryną średnia zmiana od wartości początkowej stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo) wynosiła 5 mg/dl, cholesterolu HDL (na czczo) 4 mg/dl, cholesterolu LDL (na czczo) 1 mg/dl i triglicerydów (na czczo) -7 mg/dl. Z danych zbiorczych z badań fazy III wynika również, że stężenie kreatyniny w surowicy zwiększyło się i szacunkowa szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) zmniejszyła się przez 96 tyg. leczenia rylpiwiryną. Większość przypadków tego zwiększenia kreatyniny i zmniejszenia eGFR wystąpiła w ciągu pierwszych 4 tyg. leczenia. Przez 96 tyg. leczenia rylpiwiryną obserwowano średnie zmiany wynoszące 0,1 mg/dl (zakres: 0,3-0,6 mg/dl) stężenia kreatyniny i -13,3 ml/min/1,73 m2 (zakres: -63,7 ml/min/1,73 m2 do 40,1 ml/min/1,73 m2) eGFR. U osób, które były włączone do badań z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek, obserwowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy było podobne do obserwowanego u osób z prawidłową czynnością nerek. Zmian tych nie uważa się za klinicznie znaczące, ponieważ nie odzwierciedlają zmiany rzeczywistej szybkości przesączania kłębuszkowego i żadna osoba nie przerwała leczenia z powodu zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W zbiorczych badaniach fazy III C209 i C215 w 96. tyg. występowała ogólna średnia zmiana od wartości początkowej podstawowego stężenia kortyzolu wynosząca -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l w grupie leczonej rylpiwiryną i -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l w grupie leczonej efawirenzem. W 96. tyg. średnia zmiana od wartości początkowej stymulowanego ACTH stężenia kortyzolu była mniejsza w grupie leczonej rylpiwiryną (+18,4 ± 8,36 nmol/l) niż w grupie leczonej efawirenzem (+54,1 ± 7,24 nmol/l). W grupie leczonej rylpiwiryną średnie wartości podstawowego i stymulowanego ACTH stężenia kortyzolu były w prawidłowym zakresie w 96. tyg. Te zmiany parametrów bezpieczeństwa nadnerczowego nie były klinicznie istotne. Nie występowały objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na zaburzenia czynności nadnerczy lub gonad. Ponieważ produkt może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu i dydanozyny, ponieważ powoduje to zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Stosowanie CART jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia oraz nadmiar mleczanów. Stosowanie CART u pacjentów zakażonych HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w organizmie (lipodystrofią), obejmującą utratę podskórnej tkanki tłuszczowej obwodowej i na twarzy, zwiększenie masy tkanki tłuszczowej wewnątrz jamy brzusznej i w narządach wewnętrznych, przerost piersi oraz odkładanie się tkanki tłuszczowej w okolicy karku („bawoli kark”). U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu leczeniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana. Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano kwasicę mleczanową, zazwyczaj w połączeniu ze stłuszczeniem wątroby. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, jeśli wystąpi objawowy nadmiar mleczanów oraz kwasica metaboliczna lub mleczanowa, postępujące powiększenie wątroby lub gwałtownie zwiększy się aktywność aminotransferaz. Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Nie przeprowadzono badań nad produktem z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku. Ponieważ fumaran tenofowiru dizoproksylu może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów z niewydolnością nerek leczonych produktem. Profil działań niepożądanych emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu u pacjentów równocześnie zakażonych HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po zaprzestaniu leczenia występowały kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby.