Działania toksyczne metotreksatu dotyczą głównie układu krwiotwórczego oraz przewodu pokarmowego. Do objawów przedawkowania należą leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów objawy przedawkowania nie wystąpiły. Istnieją doniesienia o zgonach w wyniku przedawkowania. W tych przypadkach opisywano posocznicę, wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczną. Folinian wapnia jest swoistą odtrutką, neutralizującą toksyczne działania niepożądane metotreksatu. W razie przypadkowego przedawkowania, w ciągu godziny należy podać dożylnie lub domięśniowo dawkę folinianu wapnia równą lub większą od przyjętej dawki metotreksatu. Dawkowanie należy kontynuować do czasu zmniejszenia się stężenia metotreksatu w surowicy poniżej 10-7 mol/l. W razie znacznego przedawkowania konieczne może być nawodnienie i alkalizacja moczu, zapobiegające wytrącaniu metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano, że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Donoszono o skutecznym usuwaniu metotreksatu po zastosowaniu ostrej, przerywanej hemodializy z użyciem wysokoprzepływowych dializatorów. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów lub łuszczycą zwykłą podawanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć działanie toksyczne metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Przed zastosowaniem produktów zawierających kwas foliowy zaleca się monitorowanie stężenia wit. B12, ponieważ kwas foliowy może maskować objawy niedoboru wit. B12, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.
Nordimet działanie i stosowanie
Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który należy do klasy leków cytotoksycznych, określanych jako leki przeciwmetaboliczne. Jego działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianu, w wyniku czego dochodzi do zahamowania syntezy DNA. Dotychczas nie wyjaśniono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego zapalenia wielostawowego wynika z działania przeciwzapalnego, czy immunosupresyjnego oraz w jakim stopniu mechanizm ten zależy od zwiększenia pozakomórkowego stężenia adenozyny.
Nordimet a karmienie piersią
Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Nordimet skutki uboczne
Najistotniejsze, ciężkie działania niepożądane metotreksatu obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego, działanie toksyczne na płuca, hepatotoksyczność, neurotoksyczność, incydenty zatorowo-zakrzepowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevens-Johnsona. Najczęściej występujące (bardzo często) działania niepożądane metotreksatu obejmują zaburzenia ze strony układu pokarmowego (np. zapalenie żołądka, niestrawność, ból brzucha, nudności, utrata apetytu) i nieprawidłowe badania czynności wątroby (np. zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej). Inne, często występujące działania niepożądane to leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, ból głowy, zmęczenie, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, osutka, rumień i świąd. Najistotniejsze działania niepożądane obejmują supresję układu krwiotwórczego i zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zapalenie gardła; (rzadko) zakażenie (w tym reaktywacja nieaktywnego, przewlekłego zakażenia), posocznica, zapalenie spojówek. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (bardzo rzadko) chłoniaki. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość; (niezbyt często) pancytopenia; (bardzo rzadko) agranulocytoza, silne zahamowanie czynności szpiku kostnego; (nieznana) eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcje alergiczne, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) ujawnienie się cukrzycy. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) depresja, splątanie; (rzadko) zmiany nastroju. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zmęczenie, senność; (niezbyt często) zawroty głowy; (bardzo rzadko) ból, osłabienie mięśni lub parestezje w kończynach, zmiany w odczuwaniu smaku (metaliczny posmak), drgawki, odczyn oponowy, ostre, aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, porażenie; (nieznana) encefalopatia/leukoencefalopatia. Zaburzenia oka: (rzadko) zaburzenia widzenia; (bardzo rzadko) osłabienie wzroku, retinopatia. Zaburzenia serca: (rzadko) zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada osierdzia. Zaburzenia naczyniowe: (rzadko) niedociśnienie tętnicze, incydenty zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na możliwość poważnego uszkodzenia płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc): suchy kaszel bez odpluwania, duszność i gorączka: (rzadko) zwłóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, skrócenie oddechu i astma oskrzelowa, nacieki opłucnowe; (nieznana) krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, zmniejszenie łaknienia, ból brzucha; (często) owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka; (niezbyt często) owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki; (rzadko) zapalenie dziąseł; (bardzo rzadko) krwawe wymioty, krwotok, toksyczne rozdęcie okrężnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej i zwiększenie stężenia bilirubiny); (niezbyt często) marskość wątroby, zwłóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy; (rzadko) ostre zapalenie wątroby; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) osutka, rumień, świąd; (niezbyt często) nadwrażliwość na światło, utrata owłosienia, wzrost guzków reumatoidalnych, owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowe wykwity skórne, pokrzywka; (rzadko) wzmożona pigmentacja, trądzik, wybroczyny, podbiegnięcia krwawe, alergiczne zapalenie naczyń; (bardzo rzadko) zespół Stevens-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza; (rzadko) złamania przeciążeniowe kości. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenia mikcji; (rzadko) niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe; (nieznana) białkomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi; (niezbyt często) zapalenie i owrzodzenie pochwy; (bardzo rzadko) utrata libido, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, upławy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (rzadko) gorączka, upośledzenie gojenia ran; (nieznana) astenia. Chłoniaki: opisywano pojedyncze przypadki chłoniaków, które w wielu przypadkach uległy regresji po przerwaniu leczenia metotreksatem. W niedawno przeprowadzonym badaniu nie ustalono związku pomiędzy stosowaniem metotreksatu, a zwiększoną częstością występowania chłoniaków. Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstotliwości podawania produktu leczniczego. Jednak, ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po niewielkich dawkach, a zatem konieczne są regularne, częste kontrole stanu pacjenta. Po podaniu podskórnym obserwowano jedynie łagodne miejscowe reakcje skórne (takie jak uczucie pieczenia, rumień, obrzęk, odbarwienie, świąd, silne swędzenie, ból), malejące podczas leczenia.
Nordimet dawkowanie
Produkt leczniczy powinni przepisywać wyłącznie lekarze świadomi różnorodnych właściwości i mechanizmu działania tego produktu leczniczego. Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania metotreksatu: metotreksat, stosowany w leczeniu chorób reumatycznych lub chorób skóry, wolno podawać tylko raz w tyg. Niewłaściwe dawkowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, włącznie ze zgonem. Należy bardzo dokładnie zapoznać się z treścią tego rozdziału ChPL. W przypadku zmiany leczenia doustnego na pozajelitowe, może być konieczne zmniejszenie dawki, ze względu na zmienną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym. Można rozważyć suplementację kwasu foliowego, zgodnie z bieżącymi wytycznymi, dotyczącymi leczenia. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tyg., podskórnie. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg/tydz. Nie należy stosować dawki większej, niż 25 mg produktu/tydz. Dawki przekraczające 20 mg tyg. powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności zahamowanie czynności szpiku kostnego. 1-sze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4-8 tyg. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić. Leczenie metotreksatem reumatoidalnego zapalenia stawów jest długotrwałe. Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów. W celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 – 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tyg. Dawki przekraczające 20 mg tyg. powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności zahamowanie czynności szpiku kostnego. 1-sze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2-6 tyg. W zależności od obrazu klinicznego i zmian parametrów laboratoryjnych leczenie można kontynuować lub je zakończyć. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. W wyjątkowych przypadkach, zastosowanie dawki większej, niż 25 mg może być uzasadnione klinicznie, jednak ze względu na znaczące zwiększenie toksyczności, nie należy przekraczać maksymalnej dawki tyg. 30 mg metotreksatu. Leczenie metotreksatem ciężkiej łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów jest długotrwałe. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego, następujące wraz z wiekiem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Dawkę należy modyfikować w następujący sposób: ClCr >60 dawka: 100 %. ClCr 30-59 dawka: 50 %. ClCr 5 mg/dl (85,5 µmol/l). U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni T0,5 metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstawienie metotreksatu. Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m2 pc., raz w tyg. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tyg. może zostać zwiększona do 20 mg/m2 pc. raz w tyg. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Podawanie pozajelitowe powinno odbywać się wyłącznie podskórnie. Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa, specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne.
Nordimet przeciwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, jeśli stężenie bilirubiny wynosi > 5 mg/dl (85,5 µmol/l). Nadużywanie alkoholu. Ciężkie zaburzenie czynności nerek (ClCr poniżej 30 ml/min). Rozpoznane dyskrazje krwi, takie, jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość. Niedobory odporności. Ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, takie, jak gruźlica lub zakażenie HIV. Owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy. Ciąża i karmienie piersią. Równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
Nordimet w ciąży
W trakcie leczenia metotreksatem kobiety nie mogą zachodzić w ciążę. Pacjenci (kobiety i mężczyźni) po osiągnięciu dojrzałości płciowej muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia metotreksatem i przez co najmniej 6 m-cy od jego zakończenia. Metotreksat jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ metotreksatu na reprodukcję, szczególnie w czasie I trymestru ciąży. Wykazano działanie teratogenne metotreksatu u ludzi: opisywano obumarcie płodu i/lub wady wrodzone u płodów. Po ekspozycji u niewielkiej liczby kobiet (42) stwierdzono wzrost częstości (1:14) wad wrodzonych płodów (wady czaszki, układu sercowo-naczyniowego i kończyn). Opisywano prawidłowy przebieg ciąży, jeśli podawanie metotreksatu przerwano przed zapłodnieniem. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy ponad wszelką wątpliwość wykluczyć ciążę, np. wykonując próbę ciążową. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy zapewnić poradnictwo medyczne dotyczące ryzyka działań niepożądanych metotreksatu u dziecka. Metotreksat przenika do mleka ludzkiego i może wywierać szkodliwy wpływ na dziecko, dlatego leczenie jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. Jeśli zachodzi konieczność zastosowania metrotreksatu podczas karmienia piersią, należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia. Metotreksat wykazuje działanie genotoksyczne, dlatego, jeśli to możliwe, należy zalecić konsultację w poradni genetycznej przed rozpoczęciem leczenia przez kobiety planujące ciążę. Mężczyźni powinni zasięgnąć porady o możliwości przechowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia.
Ciąża – trymestr 1 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża – trymestr 2 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża – trymestr 3 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.