U uczestników badań, którzy otrzymywali dazabuwir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z rybawiryną, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (u ponad 20% osób) było uczucie zmęczenia i nudności. Odsetek pacjentów, którzy w ogóle zaprzestali leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 0,2% (5/2044) i u 4,8% pacjentów (99/2044) zmniejszono dawkę rybawiryny z powodu działań niepożądanych. Podsumowanie bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych z badań klinicznych fazy 2 i 3 u uczestników, którzy otrzymywali dazabuwir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z rybawiryną lub bez rybawiryny. Większość działań niepożądanych miała nasilenie 1 stopnia, w schematach leczenia dazabuwirem i ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem. Działania niepożądane stwierdzone podczas leczenia dazabuwir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir + rybawiryna N = 2 044. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) odwodnienie. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, biegunka; (często) wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (nieznana) dekompensacja czynności wątroby i niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) świąd; (rzadko) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) astenia, uczucie zmęczenia. Działania niepożądane stwierdzone podczas leczenia dazabuwir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir N = 588. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (nieznana) dekompensacja czynności wątroby i niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd; (rzadko) obrzęk naczynioruchowy. W porównaniu z pacjentami bez marskości wątroby, u pacjentów z wyrównaną marskością wątroby częstość występowania pośredniej hiperbilirubinemii była zwiększona, gdy rybawiryna była częścią schematu leczenia. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych: zmiany w wybranych parametrach badań laboratoryjnych. Zestawienie danych z poszczególnych badań ma na celu uproszczenie prezentacji. Nie było możliwe bezpośrednie porównanie badań klinicznych ze względu na różnice w ich schematach. Szczegóły – patrz ChPL. Zwiększenie aktywności AlAT w surowicy
W zbiorczej analizie badań klinicznych dazabuwiru i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, po rozpoczęciu leczenia u mniej niż 1% pacjentów wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT w surowicy większe ponad pięciokrotnie niż górna granica normy. Zwiększenie aktywności AlAT występowało u 26% kobiet przyjmujących jednocześnie produkt leczniczy zawierający etynyloestradiol, dlatego takie produkty lecznicze są przeciwwskazane podczas terapii dazabuwirem i ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem. Nie zaobserwowano większej częstości występowania zwiększonej aktywności AlAT w związku z przyjmowaniem innych rodzajów estrogenów o działaniu ogólnoustrojowym, zwykle stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej (np. estradiol i skoniugowane estrogeny). Zwiększenie aktywności AlAT było bezobjawowe, zazwyczaj występowało w pierwszych 4 tyg. leczenia (średni czas 20 dni, zakres 8-57 dni) i w większości przypadków ustępowało wraz z kontynuacją leczenia. Z powodu zwiększenia aktywności AlAT, dazabuwir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir odstawiono w dwóch przypadkach, w tym u jednej pacjentki przyjmującej etynyloestradiol. W trzech przypadkach przerwano stosowanie dazabuwiru i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru na jeden do siedmiu dni, w tym u jednej pacjentki przyjmującej etynyloestradiol. W większości przypadków zwiększenie aktywności AlAT było przemijające i oceniono je jako związane ze stosowaniem dazabuwiru i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru. Zwiększenie aktywności AlAT na ogół nie było związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Marskość wątroby nie stanowiła czynnika ryzyka zwiększenia aktywności AlAT. Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy; u uczestników badań otrzymujących dazabuwir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z rybawiryną obserwowano przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny (głównie pośredniej) w surowicy, co było związane z hamowaniem przez parytaprewir transporterów bilirubiny OATP1B1/1B3 i z hemolizą wywołaną przez rybawirynę. Zwiększenie stężenia bilirubiny występowało po rozpoczęciu leczenia, osiągało wartości maks. w ciągu 1. tyg. badania i na ogół ustępowało wraz z kontynuacją leczenia. Zwiększenie stężenia bilirubiny nie było związane ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. U pacjentów, którzy nie przyjmowali rybawiryny częstość występowania zwiększonego stężenia pośredniej bilirubiny była mniejsza. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby: ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u zakażonych HCV pacjentów z przeszczepioną wątrobą, którym podawano dazabuwir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z rybawiryną (oprócz immunosupresyjnych produktów leczniczych) był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych dazabuwirem i ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem oraz rybawiryną w badaniach klinicznych fazy III, choć niektóre działania niepożądane występowały częściej. Po rozpoczęciu badania u 10 pacjentów (29,4%) w przynajmniej jednym oznaczeniu stężenie hemoglobiny było mniejsze niż 10 g/dl. U 10 z 34 pacjentów (29,4%) zmieniono dawkę rybawiryny z powodu zmniejszenia stężenia hemoglobiny, a u 2,9% (1/34) przerwano podawanie rybawiryny. Modyfikacja dawki rybawiryny nie miała wpływu na odsetki uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR). U 5 pacjentów konieczne było zastosowanie erytropoetyny i u wszystkich z nich dawka początkowa rybawiryny wynosiła 1000-1200 mg/dobę. Żadnemu z pacjentów nie przetoczono krwi. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV i HCV: ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HCV i HIV-1 był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów zakażonych wyłącznie HCV. Przemijające zwiększenie stężenia całkowitej bilirubiny (głównie pośredniej) – większe 3-krotnie niż górna granica normy – wystąpiło u 17 (27,0%) pacjentów. Z tych pacjentów 15 otrzymywało atazanawir. U żadnego z pacjentów z hiperbilirubinemią nie wystąpiło jednocześnie zwiększenie aktywności aminotransferaz. Pacjenci zakażeni wirusem o genotypie 1 z marskością wątroby lub bez marskości z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową przewlekłą chorobą nerek (ang. ESRD). Dazabuwir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z rybawiryną lub bez rybawiryny oceniano u 68 pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 1 z marskością wątroby lub bez marskości, którzy mieli ciężkie zaburzenia czynności nerek lub ESRD. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ogólny profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u pacjentów bez ciężkich zaburzeń czynności nerek we wcześniejszych badaniach klinicznych fazy III, z wyjątkiem większego odsetka pacjentów wymagających interwencji z powodu zmniejszenia poziomu hemoglobiny w surowicy związanego ze stosowaniem rybawiryny. Średnie wyjściowe stężenie hemoglobiny wynosiło 12,1 g/dl, a średnie zmniejszenie stężenia hemoglobiny na koniec leczenia u pacjentów przyjmujących rybawirynę wynosiło 1,2 g/dl. U 39 z 50 pacjentów, którzy otrzymywali rybawirynę konieczne było przerwanie jej stosowania, a 11 z tych pacjentów podano erytropoetynę. U 4 pacjentów stężenie hemoglobiny wynosiło
Exviera przeciwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie produktów leczniczych zawierających etynyloestradiol, takich jak większość złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych lub antykoncepcyjnych systemów terapeutycznych dopochwowych. Oczekuje się, że podawanie produktu w skojarzeniu z produktami leczniczymi będącymi silnymi lub umiarkowanymi induktorami enzymów, spowoduje zmniejszenie stężeń dazabuwiru w osoczu i osłabienie jego działania leczniczego. Produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP2C8 mogą zwiększać stężenia dazabuwiru w osoczu i nie wolno ich podawać w skojarzeniu z produktem. Produkt podawany jest z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem. Informacje dotyczące przeciwwskazań dla ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru, patrz ChPL.
Exviera w ciąży
Należy zachować szczególną ostrożność, aby leczone pacjentki i partnerki leczonych pacjentów uniknęły zajścia w ciążę, kiedy produkt jest stosowany z rybawiryną. U wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę wykazano znaczne działania teratogenne i/lub powodujące śmierć zarodka. Z tego względu, stosowanie rybawiryny jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży oraz partnerów kobiet, które są w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy nie mogą przyjmować rybawiryny, jeśli nie stosują skutecznej metody zapobiegania ciąży w trakcie leczenia rybawiryną i przez 6 m-cy po jego zakończeniu. Etynyloestradiol w skojarzeniu z produktem jest przeciwwskazany. Dostępne są bardzo ograniczone dane odnośnie stosowania produktu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Jako środek ostrożności, zaleca się jednak unikanie stosowania produktu w okresie ciąży. Jeśli rybawiryna podawana jest w skojarzeniu z produktem i ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem, obowiązują przeciwwskazania do stosowania rybawiryny w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy dazabuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne z badań na zwierzętach wykazały, że substancja czynna i jej metabolity wydalane są do mleka matek. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych produktu leczniczego u karmionych piersią niemowląt, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia produktem, uwzględniając znaczenie leczenia dla matki. Pacjenci i pacjentki otrzymujący rybawirynę powinni zapoznać się również z ChPL rybawiryny. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu dazabuwiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwe działanie na płodność
Ciąża – trymestr 1 – Kategoria B
Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.
Ciąża – trymestr 2 – Kategoria B
Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.
Ciąża – trymestr 3 – Kategoria B
Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.
Exviera przedawkowanie
Największą udokumentowaną dawką dazabuwiru była pojedyncza dawka 2 g podana zdrowym ochotnikom. W przebiegu badania nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z podaniem badanego leku lub istotnych pod względem klinicznym nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych. W przypadku przedawkowania, zaleca się monitorowanie pacjenta celem wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji lub działań niepożądanych oraz natychmiastowe rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego.
Exviera działanie i stosowanie
Dazabuwir jest nienukleozydowym inhibitorem RNA-zależnej polimerazy RNA HCV, kodowanej przez gen NS5B wirusa, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji genomu wirusa.
Exviera a karmienie piersią
Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Exviera dawkowanie
Terapię produktem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Zalecana dawka dazabuwiru to 1 tabl. 2x/dobę (rano i wieczorem). Produktu nie wolno stosować w monoterapii. Produkt należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu zakażenia HCV. Należy zapoznać się z ChPL produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem. W przypadku pominięcia dawki produktu, przepisaną dawkę należy przyjąć w ciągu 6 h. Jeśli od czasu, w którym pacjent zwykle przyjmuje produkt minęło więcej niż 6 h, NIE należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali dawki podwójnej. U pacjentów z przeszczepioną wątrobą zaleca się stosowanie produktu i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tyg. W początkowym okresie może być konieczne zmniejszenie dawki rybawiryny. W badaniu prowadzonym u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, dawkowanie rybawiryny ustalano indywidualnie i większość pacjentów otrzymywała 600-800 mg/dobę. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha). Dotychczas nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dazabuwiru u pacjentów zakażonych HCV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Na podstawie badań farmakokinetycznych jednak nie oczekuje się, że będzie konieczne dostosowanie dawki. Produktu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dazabuwiru u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.