Tag: Zelboraf

Do najczęstszych (>30%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wemurafenibu należą: bóle stawów, zmęczenie, wysypka, nadwrażliwość na światło, nudności, łysienie oraz świąd. Bardzo często obserwowano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry; najczęściej stosowanym leczeniem było miejscowe wycięcie zmiany. Działania niepożądane produktu, które obserwowano u chorych na czerniaka, wymieniono poniżej według klasyfikacji MedDRA dotyczącej układów i narządów oraz częstości i nasilenia zmian. Działania niepożądane przedstawiono na podstawie wyników u 500 pacjentów w otwartym, randomizowanym badaniu III fazy przeprowadzonym w grupie dorosłych chorych na czerniaka nieresekcyjnego lub w IV stopniu zaawansowania z mutacją BRAF V600, oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem z udziałem chorych na czerniaka w IV stopniu zaawansowania z mutacją BRAF V600, u których doszło do niepowodzenia przynajmniej jednego leczenia systemowego. Wszystkie dane uwzględniają najwyższe odsetki obserwowane w badaniach klinicznych II i III fazy. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie mieszków włosowych. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (bardzo często) SCC skóry, brodawka łojotokowa, brodawka skórna; (często) rak podstawnokomórkowy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zaburzenia smaku; (często) porażenie VII nerwu czaszkowego; (niezbyt często) neuropatia obwodowa. Zaburzenia oka: (często) zapalenie naczyniówki oka; (niezbyt często) niedrożność żyły siatkówki. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) zapalenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit (bardzo często) biegunka,wymioty, nudności, zaparcia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) reakcje nadwrażliwości, rogowacenie słoneczne, wysypka, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka grudkowa, świąd, hiperkeratoza, rumień, łysienie, sucha skóra, oparzenie słoneczne; (często) zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, rumień guzowaty, rogowacenie mieszkowe; (niezbyt często) toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-kostny, ból pleców; (często) zapalenie stawów. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, gorączka, obrzęki obwodowe, zmęczenie. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; (często) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny, zmniejszenie masy ciała; (niezbyt często) zmniejszenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych występujące w badaniu III fazy przedstawiono poniżej jako odsetek pacjentów, u których doszło do zmiany od wartości początkowej do wartości sklasyfikowanych jako zaburzenia stopnia 3./4.: (bardzo często) gamma-glutamylotransferaza (GGT); (często) aminotransferaza alaninowa (AlAT), fosfataza zasadowa, bilirubina; (niezbyt często) aminotransferaza asparaginianowa (AspAT). Nie odnotowano wzrostu aktywności aminotransferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny do wartości klasyfikowanych jako zdarzenie niepożądane stopnia 4. U pacjentów leczonych wemurafenibem odnotowano przypadki rozwoju cuSCC. Częstość występowania cuSCC w badaniach dotyczących stosowania wemurafenibu wynosiła około 20%. Większość usuniętych zmian, poddanych ocenie przez niezależne centralne laboratorium dermatopatologiczne, sklasyfikowano jako rogowiak kolczystokomórkowy lub zmiana o cechach mieszanych – keratoakantoma (52%). Większość zmian sklasyfikowanych jako „inne” (43%) stanowiły łagodne zmiany skórne (np. brodawka zwykła, rogowacenie słoneczne, rogowacenie łagodne, torbiel/torbiel łagodna). Do rozwoju cuSCC dochodziło zazwyczaj wcześnie w przebiegu leczenia, przy medianie czasu do wystąpienia pierwszych objawów wynoszącej 7 do 8 tyg. W grupie pacjentów, u których doszło do rozwoju cuSCC, w przybliżeniu u 33% wystąpiło więcej niż 1 ognisko nowotworu, przy medianie czasu pomiędzy zdarzeniami wynoszącej 6 tyg. Leczenie w przypadku cuSCC typowo obejmowało proste wycięcie, a pacjenci zazwyczaj kontynuowali leczenie bez modyfikacji dawki wemurafenibu. W badaniach klinicznych zaobserwowano przypadki wystąpienia nowego pierwotnego ogniska czerniaka. Postępowanie obejmowało wycięcie zmiany, a pacjenci kontynuowali leczenie bez modyfikacji dawki produktu leczniczego. Badanie uwzględniające zmiany skórne należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi zawartymi w Ostrzeżeniach specjalnych / Środkach ostrożności. Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, związane ze stosowaniem wemurafenibu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości mogą obejmować zespół Stevens-Johnsona, uogólnioną wysypkę, rumień lub niedociśnienie tętnicze. U pacjentów, u których doszło do ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy ostatecznie zakończyć leczenie wemurafenibem. W zasadniczym badaniu klinicznym zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych u pacjentów stosujących wemurafenib, w tym rzadkie przypadki zespołu Stevens-Johnsona i rozpływnej martwicy naskórka. U pacjentów, u których doszło do ciężkiej reakcji skórnej, należy ostatecznie zakończyć leczenie wemurafenibem. Centralna analiza danych z EKG pochodzących z dodatkowej analizy dotyczącej odstępu QT u 132 pacjentów otrzymujących wemurafenib w dawce 960 mg 2x/dobę w przebiegu otwartego, niekontrolowanego badania II fazy (NP22657) wykazała wydłużenie odstępu QTc zależne od ekspozycji. Średni wpływ na długość QTc pozostawał stały po 1-szym m-cu leczenia i wynosił 12-15 ms, a największe średnie wydłużenie odstępu QTc (15,1 ms; górne 95% CI: 17,7 ms) obserwowano w czasie pierwszych 6 m-cy leczenia (n = 90 pacjentów). U dwóch (1,5%) pacjentów zaobserwowano, związane z leczeniem, wartości QTc powyżej 500 ms (CTC stopień 3), a u jednego pacjenta (0,8%) zmiana QTc, w stosunku do wartości początkowej, wyniosła powyżej 60 ms. W badaniu III fazy z zastosowaniem wemurafenibu w grupie 336 chorych na nieresekcyjnego lub uogólnionego czerniaka, 94 pacjentów (28%) było w wieku ≥65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) może istnieć większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, w tym rozwoju cuSCC, pogorszenia apetytu oraz zaburzeń dotyczących serca. Podczas badań klinicznych dotyczących stosowania wemurafenibu zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn następujące działania niepożądane stopnia 3.: wysypka, bóle stawów oraz nadwrażliwość na światło.