Zaburzenia krwi i układu limfatycznego: (często) łagodne, w pełni przemijające zahamowanie czynności szpiku, małopłytkowość (niezbyt często) krwotoki (rzadko) zmniejszone stężenie fibrynogenu, zwykle bez objawów klinicznych i szczególnie po zastosowaniu dużych dawek (walproinian sodu hamuje drugą fazę agregacji płytek) (bardzo rzadko) zahamowanie czynności szpiku przybiera czasami ciężką postać, postępując do agranulocytozy, niedokrwistości i pancytopenii (limfopenia, małopłytkowość, leukopenia). Limfocytoza. Wydłużony czas krwawienia, jako wynik zaburzonej agregacji płytek i/lub trombocytopatii na skutek niedoboru czynnika VIII/von Willebranda. Zaburzenia układu odpornościowego: (rzadko) układowy toczeń rumieniowaty. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hiperamonemia bez objawów zaburzeń czynności wątroby, nie wymagająca przerwania leczenia. Hiperamonemia z objawami towarzyszącymi (rzadko) zespół Fanconiego (o nieznanym mechanizmie), zwiększone stężenie testosteronu. Zaburzenia układu nerwowego: (często) drżenie rąk, uczucie mrowienia, ból głowy. Podczas skojarzonego leczenia z innymi lekami przeciwdrgawkowymi opisywano występowanie uczucia zmęczenia, senności, apatii i ataksji (niezbyt często) nadmierna ruchliwość, drażliwość. Opisywano pojedyncze przypadki splątania, osłupienia lub letargu, postępującego do chwilowej śpiączki (encefalopatia), niekiedy związane z występowaniem drgawek. Objawy ustępowały po przerwaniu leczenia lub po zmniejszeniu dawki. Większość opisywanych przypadków występowała w trakcie leczenia skojarzonego (zwłaszcza z fenobarbitalem) lub po nagłym zwiększeniu dawki preparatu (rzadko) oczopląs i zawroty głowy. Opisywano również występowanie hiperamonemii z objawami neurologicznymi. W takich przypadkach należy rozważyć konieczność wykonania dalszych badań (bardzo rzadko) moczenie nocne, omamy. Opisywano odwracalną demencję związaną z odwracalną atrofią mózgu oraz pojedyncze przypadki przemijającego parkinsonizmu. Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) utrata słuchu (przemijająca i nieprzemijająca, ale nie ustalono związku przyczynowego) (bardzo rzadko) szumy uszne. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: (niezbyt często) nudności, wymioty, nadmierne ślinienie się i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zwykle przemijające, występujące na początku leczenia (rzadko) zapalenie trzustki (czasami zakończone zgonem). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zaburzenia czynności wątroby, czasami z hiperamonemią i sennością. Zwłaszcza u dzieci zaburzenia te mogą mieć bardzo ciężki przebieg (z możliwością zgonu). Mogą one występować w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) przemijające wypadanie włosów, przerzedzenie włosów (rzadko) reakcje skórne, takie jak wysypka zapalenie naczyń krwionośnych skóry, rumień wielopostaciowy (bardzo rzadko) toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) nieregularne miesiączkowanie (rzadko) brak menstruacji, torbielowatość jajników. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zwiększenie lub zmniejszenie mc., zwiększenie lub zmniejszenie łaknienia (niezbyt często) obrzęki obwodowe o niezbyt ciężkim przebiegu (rzadko) zapalenie jamy ustnej, porfiria.
ValproLEK przedawkowanie
Kliniczne objawy ostrego, znacznego przedawkowania zwykle przebiegają w postaci śpiączki z osłabieniem napięcia mięśniowego i odruchów, zwężeniem źrenic, splątaniem, sedacją, zaburzeniami sercowo-naczyniowymi i oddechowymi, kwasicą metaboliczną, hipernatremią. Mogą wy stępować różne objawy, na przykład w przypadku bardzo dużych stężeń leku w osoczu opisywano występowanie udarów. W niektórych przypadkach znaczne przedawkowanie może prowadzić do zgonu. Zarówno u dorosłych, jak i u dzieci duże stężenia w surowicy powodowały zaburzenia neurologiczne, takie jak zwiększona skłonność do napadów drgawkowych i zaburzenia behawioralne. Leczenie zatrucia polega na zastosowaniu ogólnej terapii podtrzymującej. Należy zapewnić odpowiednią diurezę. Ponieważ wchłanianie po przedawkowaniu przebiega na ogół wolniej, korzystne może być zapobieganie wchłonięcia leku przez podanie węgla aktywowanego lub płukanie żołądka, nawet po upływie dłuższego czasu od przyjęcia leku (6-12 h). Należy zwrócić uwagę na zapobieganie zachłyśnięciu w niektórych przypadkach konieczna może być intubacja i oczyszczenie dróg oddechowych przez odsysanie wydzieliny z oskrzeli. W ciężkich przypadkach można zastosować hemodializę lub hemoperfuzję. W niektórych przypadkach z powodzeniem stosowano nalokson.
ValproLEK w ciąży
U kobiet planujących ciążę należy zweryfikować konieczność leczenia przeciwdrgawkowego. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa matek leczonych preparatami przeciwpadaczkowymi, kobiety, które prawdopodobnie są w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym powinny zasięgnąć porady lekarza specjalisty. Dane z obserwacji przeprowadzonych u ludzi wskazują, że kwas walproinowy może wywierać szkodliwy wpływ na płód, zwłaszcza w przypadku ekspozycji w I trymestrze ciąży. Wiadomo, że u noworodków matek przyjmujących leki przeciwpadaczkowe, wady rozwojowe występują częściej niż u innych niemowląt. W przypadku monoterapii kwasem walproinowym ryzyko wad rozwojowych jest 2-3 razy większe niż u kobiet w ciąży nie leczonych i nie chorujących na padaczkę. U ludzi kwas walproinowy związany jest w szczególności z występowaniem rozszczepu kręgosłupa i innych nieprawidłowości, w tym wad rozwojowych w obrębie twarzoczaszki, serca i kończyn. Ryzyko wystąpienia działań szkodliwych u płodu wydaje się większe w przypadku terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Objawy odstawienne u noworodka mogą występować w wyniku stosowania kwasu walproinowego w końcowym okresie ciąży. Przerywanie leczenia przeciwpadaczkowego w okresie ciąży nie jest na ogół wskazane, gdyż może prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych o poważnych konsekwencjach zarówno dla matki, jak i dla dziecka. Jeżeli tylko jest to możliwe, należy dążyć do stosowania preparatu w monoterapii. W celu uniknięcia dużych maks. stężeń kwasu walproinowego w osoczu powinien to być, jeśli to możliwe, preparat o przedłużonym uwalnianiu, podawany w najmniejszej dawce skutecznej, w dawkach podzielonych. Należy monitorować stężenia w osoczu, gdyż obserwowano znaczące ich wahania podczas wczesnej i późnej ciąży, nawet pomimo stosowania równych dawek. Więcej wad rozwojowych obserwowano w przypadku stężeń leku w osoczu powyżej 70 µg/ml i dawek większych niż 1000 mg/dobę. Wskazane jest uzupełnianie kwasu foliowego w zwykłych dawkach stosowanych u kobiet w ciąży (5 mg/dobę). Należy przeprowadzać prenatalne badania diagnostyczne w celu wczesnego wykrycia wad płodu (USG i pomiar stężenia &alpha -fetoproteiny). Opisywano bardzo rzadkie przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki podczas ciąży przyjmowały walproinian. Zespół ten związany był z hipofibrynogenemią. Opisywano również afibrynogenemię, która może zakończyć się zgonem. Wiąże się to przypuszczalnie z niedoborem czynników krzepnięcia. Zespół ten należy jednak odróżnić od zmniejszenia stężenia czynników zależnych od witaminy K, spowodowanego przez fenobarbital i inne preparaty indukujące enzymy. Z tego względu u noworodków należy kontrolować ilość płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, czas krzepnięcia i czynniki krzepnięcia. Kwas walproinowy przenika do mleka matki w niewielkich stężeniach. Należy rozważyć korzyści z karmienia piersią wobec (nieznacznego) ryzyka działań niepożądanych u niemowlęcia. Matki leczone kwasem walproinowym mogą karmić piersią, należy jednak kontrolować występowanie działań niepożądanych (takich jak senność, trudności w karmieniu, wymioty, wybroczyny).
ValproLEK a karmienie piersią
U kobiet planujących ciążę należy zweryfikować konieczność leczenia przeciwdrgawkowego. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa matek leczonych preparatami przeciwpadaczkowymi, kobiety, które prawdopodobnie są w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym powinny zasięgnąć porady lekarza specjalisty. Dane z obserwacji przeprowadzonych u ludzi wskazują, że kwas walproinowy może wywierać szkodliwy wpływ na płód, zwłaszcza w przypadku ekspozycji w I trymestrze ciąży. Wiadomo, że u noworodków matek przyjmujących leki przeciwpadaczkowe, wady rozwojowe występują częściej niż u innych niemowląt. W przypadku monoterapii kwasem walproinowym ryzyko wad rozwojowych jest 2-3 razy większe niż u kobiet w ciąży nie leczonych i nie chorujących na padaczkę. U ludzi kwas walproinowy związany jest w szczególności z występowaniem rozszczepu kręgosłupa i innych nieprawidłowości, w tym wad rozwojowych w obrębie twarzoczaszki, serca i kończyn. Ryzyko wystąpienia działań szkodliwych u płodu wydaje się większe w przypadku terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Objawy odstawienne u noworodka mogą występować w wyniku stosowania kwasu walproinowego w końcowym okresie ciąży. Przerywanie leczenia przeciwpadaczkowego w okresie ciąży nie jest na ogół wskazane, gdyż może prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych o poważnych konsekwencjach zarówno dla matki, jak i dla dziecka. Jeżeli tylko jest to możliwe, należy dążyć do stosowania preparatu w monoterapii. W celu uniknięcia dużych maks. stężeń kwasu walproinowego w osoczu powinien to być, jeśli to możliwe, preparat o przedłużonym uwalnianiu, podawany w najmniejszej dawce skutecznej, w dawkach podzielonych. Należy monitorować stężenia w osoczu, gdyż obserwowano znaczące ich wahania podczas wczesnej i późnej ciąży, nawet pomimo stosowania równych dawek. Więcej wad rozwojowych obserwowano w przypadku stężeń leku w osoczu powyżej 70 µg/ml i dawek większych niż 1000 mg/dobę. Wskazane jest uzupełnianie kwasu foliowego w zwykłych dawkach stosowanych u kobiet w ciąży (5 mg/dobę). Należy przeprowadzać prenatalne badania diagnostyczne w celu wczesnego wykrycia wad płodu (USG i pomiar stężenia &alpha -fetoproteiny). Opisywano bardzo rzadkie przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki podczas ciąży przyjmowały walproinian. Zespół ten związany był z hipofibrynogenemią. Opisywano również afibrynogenemię, która może zakończyć się zgonem. Wiąże się to przypuszczalnie z niedoborem czynników krzepnięcia. Zespół ten należy jednak odróżnić od zmniejszenia stężenia czynników zależnych od witaminy K, spowodowanego przez fenobarbital i inne preparaty indukujące enzymy. Z tego względu u noworodków należy kontrolować ilość płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, czas krzepnięcia i czynniki krzepnięcia. Kwas walproinowy przenika do mleka matki w niewielkich stężeniach. Należy rozważyć korzyści z karmienia piersią wobec (nieznacznego) ryzyka działań niepożądanych u niemowlęcia. Matki leczone kwasem walproinowym mogą karmić piersią, należy jednak kontrolować występowanie działań niepożądanych (takich jak senność, trudności w karmieniu, wymioty, wybroczyny).
ValproLEK dawkowanie
Wielkość dawki skutecznej i czas długotrwałego leczenia muszą być ustalane indywidualnie w celu uzyskania stanu bez napadów drgawkowych za pomocą dawki minimalnej, zwłaszcza w okresie ciąży. W okresie dostosowywania dawki należy kontrolować stan pacjenta. Pomimo że nie wykazano dużej korelacji pomiędzy dawką dobową, stężeniem w osoczu i działaniem terapeutycznym leku, na ogół dąży się do uzyskania stężenia walproinianu sodu w osoczu w granicach 40-100 µg/ml (300-700 µmol/l). Nie można jednak wykluczyć korzystnych wyników leczenia przy mniejszych lub większych stężeniach leku w osoczu, zwłaszcza u dzieci. W przypadku dawek dobowych 35 mg/kg mc. lub większych, zaleca się kontrolowanie stężenia leku w osoczu. W niektórych przypadkach pełną odpowiedź na leczenie uzyskuje się po upływie 4-6 tyg., dlatego nie należy zbyt wcześnie zwiększać dawek dobowych ponad średnie wartości. Nie należy przekraczać maks. dawki 60 mg/kg mc./dobę. W przypadku zmiany wstępnej terapii lekiem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu na tabletki o przedłużonym uwalnianiu, musi być zapewnione utrzymanie odpowiedniego stężenia w surowicy.Monoterapia.Dawka początkowa: dorośli i dzieci 10-15 mg/kg mc./dobę w dwóch lub więcej dawkach podzielonych, podczas posiłków. Dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach tyg. o 5-10 mg/kg mc./dobę, aż do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. Dawka podtrzymująca: średnio 20-30 mg/kg mc./dobę z następującym zakresem dawkowania: dorośli 9-35 mg/kg mc./dobę, dzieci 15-60 mg/kg mc./dobę. Optymalną podtrzymującą dobową dawkę stosuje się zwykle podczas posiłków, w dawce pojedynczej lub po podzieleniu na dwie dawki. U dzieci o mc. mniejszej niż 20 kg należy stosować lek w innej postaci farmaceutycznej ze względu na konieczność dostosowywania dawki preparatu. U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka walproinianu może być zmieniona. Dawkowanie należy ustalić na podstawie kontroli napadów drgawkowych. Zaleca się następujące średnie dawki dobowe – pacjenci w wieku: 3-6 m-cy o mc. 5,5-7,5 kg: 150 mg/dobę 6-12 m-cy o mc. 7,5-10 kg: 150-300 mg/dobę 1-3 lata o mc. 10-15 kg 300-450 mg/dobę 3-6 lat o mc. 15-20 kg: 450-600 mg/dobę 7-11 lat o mc. 20-40 kg: 600-1200 mg/dobę 12-17 lat o mc. 40-60 kg: 1000-1500 mg/dobę dorośli i pacjenci w podeszłym wieku o mc. powyżej 60 kg: 1200-2100 mg/dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu na możliwość zwiększenia stężenia wolnego kwasu walproinowego w surowicy. Dokładne wyliczenie dawki w mg/kg mc. nie jest bezwzględnie konieczne. U niektórych pacjentów otrzymujących mniejsze dawki, preparat można podawać nawet w pojedynczej dawce dobowej pod warunkiem, że ten sposób dawkowania jest dobrze tolerowany przez pacjenta.Leczenie skojarzone.W przypadku, gdy lek stosuje się w skojarzeniu z wcześniej stosowanymi preparatami lub zastępuje się nim poprzednio stosowany lek, należy rozważyć zmniejszenie dawki wcześniej podawanego preparatu (zwłaszcza fenobarbitalu) w celu uniknięcia działań niepożądanych. Jeśli stosowanie dotychczasowego preparatu ma być przerwane, odstawianie musi następować stopniowo. Ponieważ indukcja enzymów przez inne leki przeciwpadaczkowe jest przemijająca, po upływie około 4-6 tyg. po ostatnim przyjęciu któregoś z wymienionych leków należy oznaczyć stężenie kwasu walproinowego w surowi w razie konieczności, zmniejszyć jego dawkę dobową.
ValproLEK przeciwskazania
Zaleca się kontrolę liczby krwinek, w tym płytek krwi, czasu krwawienia i parametrów krzepnięcia przed rozpoczęciem leczenia, przed zabiegiem chirurgicznym lub stomatologicznym oraz w przypadku wystąpienia samoistnych krwiaków lub krwawień. Pacjentów z występującym wcześniej uszkodzeniem szpiku należy ściśle monitorować. W związku z zastosowaniem walproinianu sodu opisywano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, czasami kończące się zgonem. Największe ryzyko hepatotoksyczności, zwłaszcza podczas pierwszych 6 m-cy leczenia, występuje u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat z padaczką o ciężkim przebiegu, zwłaszcza w połączeniu z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym, chorobami zwyrodnieniowymi o podłożu genetycznym i/lub rozpoznanymi zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak niedobór karnityny, niedobór enzymów cyklu mocznikowego i/lub zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. U dzieci w wieku powyżej 3 lat ryzyko uszkodzenia wątroby zmniejsza się wraz z wiekiem. Zagrożenie jest większe w przypadku leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, zwłaszcza u bardzo małych dzieci. U dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zaleca się jednoczesnego stosowania salicylanów ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby. U dzieci w wieku poniżej 3 lat zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii, jeśli jego zastosowanie jest rozważane. Jednak przed rozpoczęciem leczenia pacjentów tej grupy należy ocenić możliwe korzyści z terapii wobec ryzyka uszkodzenia wątroby i zapalenia trzustki. Z reguły preparat nie powinien być stosowany jako lek z wyboru u małych dzieci w wieku poniżej 3 lat. U małych dzieci preparat należy stosować ostrożnie, jeśli to możliwe w monoterapii i jedynie w przypadku, gdy korzyść przewyższa ryzyko. Objawy kliniczne mają zasadnicze znaczenie dla wczesnego rozpoznania. W szczególności należy zwrócić uwagę na następujące zaburzenia, które mogą poprzedzać wystąpienie żółtaczki: nieswoiste objawy, takie jak osłabienie, jadłowstręt, apatia, senność, czasami w połączeniu z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha, nawrót lub zaostrzenie napadów drgawkowych, wydłużenie czasu krwawienia. Należy także ostrzec pacjenta lub rodziców leczonego dziecka o możliwości wystąpienia takich objawów oraz zalecić niezwłoczne powiadomienie lekarza prowadzącego w razie ich pojawienia się. Monitorowanie czynności wątroby w celu wykrycia działania toksycznego: czynność wątroby należy zbadać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie kontrolować okresowo w ciągu pierwszych 6 miesięcy. Szczególnie ważny jest nieprawidłowo długi czas protrombinowy, świadczący o zaburzeniu syntezy białek. W przypadku znacznych odchyleń w badaniach czynności wątroby (aktywność aminotransferaz i/lub stężenie bilirubiny, i/lub fibrynogenu czy innych czynników krzepnięcia) leczenie należy przerwać. Dla zachowania ostrożności należy również odstawić salicylany (jeśli były stosowane), gdyż uszkodzenie wątroby wywołane kwasem walproinowym może być bardzo zbliżone do zespołu Reye’a. Na początku leczenia może wystąpić izolowane, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz bez objawów klinicznych. Jeżeli pojawią się takie zmiany, wskazane jest rozszerzenie zakresu badań (włącznie z oznaczeniem PTT) można rozważyć zmianę dawkowania, a badania należy powtórzyć w razie potrzeby. Opisywano rzadkie przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, które może zakończyć się zgonem. Szczególnie narażone są małe dzieci, a ryzyko maleje wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą być napady padaczkowe o ciężkim przebiegu i zaburzenia neurologiczne w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Niewydolność wątroby w połączeniu z zapaleniem trzustki zwiększa niebezpieczeństwo zejścia śmiertelnego. Pacjenci z ostrym bólem brzucha podczas leczenia kwasem walproinowym powinni zostać niezwłocznie zbadani, a w przypadku stwierdzenia zapalenia trzustki – leczenie kwasem walproinowym należy przerwać. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z następujących objawów należy również rozważyć niezwłoczne przerwanie leczenia: pogorszenie stanu ogólnego z niewyjaśnionej przyczyny, kliniczne objawy uszkodzenia wątroby i/lub trzustki, zaburzenia krzepnięcia, zwiększenie ponad 2-3 razy aktywności AspAT lub A1AT, nawet bez objawów klinicznych (należy wziąć pod uwagę indukcję enzymów wątrobowych przez jednocześnie stosowane leki), umiarkowane zwiększenie (do 1,5 raza) aktywności AspAT lub A1AT, któremu towarzyszy ostre zakażenie z gorączką, znaczne zmiany parametrów krzepnięcia, występowanie działań niepożądanych zależnych od dawki. W przypadku podejrzewania zaburzeń enzymatycznych w cyklu mocznikowym, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania metaboliczne ze względu na ryzyko hiperamonemii wywołanej działaniem kwasu walproinowego. Jeżeli zachodzi konieczność nagłego przerwania leczenia kwasem walproinowym ze względu na objawy działania toksycznego (takie jak nasilona apatia, senność, wymioty, niedociśnienie tętnicze, zwiększona częstość występowania napadów drgawkowych), podczas odstawiania należy podawać odpowiednią dawkę innego leku przeciwpadaczkowego. Preparat może powodować fałszywie dodatni wynik oznaczenia związków ketonowych w moczu standardową metodą z nitroprusydkiem. W zależności od stężenia w osoczu, walproinian może wypierać hormony tarczycy z połączeń z białkami i zwiększać ich metabolizm, co może prowadzić do błędnego rozpoznania niedoczynności tarczycy. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu na zwiększenie stężenia wolnego kwasu walproinowego w surowicy. Pacjentów należy ostrzec o możliwości zwiększenia masy ciała na początku leczenia, w związku z czym należy podjąć konieczne środki w celu zminimalizowania tego efektu. Ponieważ jest to czynnik ryzyka dla zespołu policystycznych jajników, przyrost masy ciała powinien być starannie kontrolowany. Preparat nie wywołuje napadów drgawek toniczno-klonicznych lub częściowych złożonych, co jest istotne u pacjentów z napadami nieświadomości. Mogą występować napady astatyczno-miokloniczne, ale jest to rzadkie zjawisko. Kwas walproinowy może, choć rzadko, powodować wystąpienie układowego tocznia rumieniowatego oraz powodować nawrót istniejącej choroby. Dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyć stosunek korzyści ze stosowania preparatu do możliwego ryzyka. Skojarzone stosowanie lamotryginy i kwasu walproinowego powoduje zwiększone ryzyko reakcji skórnych (ciężkich), zwłaszcza u dzieci. Preparat wywiera duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ze względu na profil działań niepożądanych (zawroty głowy, zmęczenie i senność), można oczekiwać, że wpływ ten jest negatywny.