Preparat powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane. Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym: preparat podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego), a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego: TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m2 pc./dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz/tydz. toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania TMZ. Dawkę TMZ można kontynuować przez 42 dni w okresie leczenia skojarzonego (do 49 dni), jeśli spełnione są wszystkie wymienione warunki: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANC) ≥1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥100 x 109/l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Podczas leczenia należy raz/tydz. wykonywać pełne badanie morfologii krwi. Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego, zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego radioterapią i TMZ – szczegóły patrz ChPL. Okres monoterapii: w 4 tyg. po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ z RT, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaję się dawkę 150 mg/m2 pc. raz/dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m2 pc., jeśli toksyczność pozahematologiczna wg. CTC w czasie 1. cyklu była ≤stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 x 109/l, i liczba płytek krwi ≥100 x 109/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy jej zwiększać w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m2 pc./dobę dawka jest stosowana przez 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania preparatu, kierując się wytycznymi zawartymi poniżej. W czasie leczenia należy wykonać pełne badanie morfologii krwi w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki TMZ). Poziomy dawek TMZ w okresie monoterapii. Poziom dawki: -1: dawka TMZ 100 (mg/m2 pc./dobę) – zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności. Poziom dawki: 0: dawka TMZ 150 (mg/m2 pc./dobę) – dawka w czasie 1. cyklu. Poziom dawki: 1: dawka TMZ 200 (mg/m2 pc./dobę) – dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczność. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ w okresie monoterapii – szczegóły patrz ChPL. Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję: cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie podawanym wcześniej chemioterapii TMZ preparat podaje się doustnie w dawce 200 mg/m2 pc. raz/dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m2 pc. raz/dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m2 pc. raz/dobę przez 5 dni, o ile nie wystąpi toksyczność hematologiczna. U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. Doświadczenie u tych dzieci jest bardzo ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Brak dostępnych danych. Farmakokinetyka TMZ była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania TMZ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Childa) lub z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości TMZ, mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby lub nerek. Jednakże, należy zachować ostrożność podczas stosowania TMZ u tych pacjentów. Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ. Jednakże, u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii.
Temozolomide Accord przeciwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja.
Temozolomide Accord w ciąży
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania TMZ. Nie ma danych dotyczących kobiet w ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących TMZ w dawce 150 mg/m2 pc. wykazano działanie teratogenne i/lub uszkadzające płód. Dlatego nie należy stosować leku u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania produktu podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Nie wiadomo czy TMZ przenika do mleka matki; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia TMZ. TMZ może wywierać działanie genotoksyczne. Dlatego należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i do 6 m-cy po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia TMZ.
Ciąża – trymestr 1 – Kategoria D
Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża – trymestr 2 – Kategoria D
Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża – trymestr 3 – Kategoria D
Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Temozolomide Accord skutki uboczne
U pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym leczonych TMZ w skojarzeniu z RT lub w monoterapii poprzedzonej RT, lub w monoterapii u pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi były: nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy i zmęczenie. Drgawki bardzo często występowały u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących monoterapię. Wysypka bardzo często występowała u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących TMZ równocześnie z RT lub w monoterapii, zaś często występowała w przypadku glejaka wykazującego wznowę. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często lub bardzo często w obu wskazaniach. Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy. TMZ w skojarzeniu z RT. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenia, opryszczka zwykła, zakażenie ran, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia; (niezbyt często) gorączka neutropeniczna, niedokrwistość. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) objawy przypominające zespół Cushinga. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) jadłowstręt; (często) hiperglikemia, zmniejszenie mc.; (niezbyt często) hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie mc. Zaburzenia psychiczne: (często) lęk, labilność emocjonalna, bezsenność; (niezbyt często) pobudzenie, apatia, zaburzenia zachowania, depresja, omamy. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) drgawki, zmniejszenie świadomości, senność, afazja, zaburzenia równowagi, zawroty głowy, splątanie, zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji, neuropatia, parestezje, zaburzenia mowy, drżenia; (niezbyt często) stan padaczkowy, zaburzenia pozapiramidowe, niedowład połowiczy, ataksja, zaburzenia zdolności poznawczej, dysfazja, zaburzenia chodu, nadwrażliwość na dotyk, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia neurologiczne (nieokreślone), neuropatia obwodowa. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie; (niezbyt często) niedowidzenie połowicze, zmniejszona ostrość widzenia, zaburzenia widzenia, ubytek pola widzenia, ból oka. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zaburzenia słuchu; (niezbyt często) zapalenie ucha środkowego, szumy uszne, nadwrażliwość na dźwięk, ból ucha. Zaburzenia serca: (niezbyt często) kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) krwotok, obrzęk, obrzęk nóg. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, kaszel; (niezbyt często) zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, przekrwienie błony śluzowej nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zaparcie, nudności, wymioty; (często) zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból brzucha, dyspepsja, zaburzenia połykania. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, łysienie; (często) zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, świąd; (niezbyt często) złuszczanie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, zaburzenia pigmentacji. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) słabość mięśni, ból stawów; (niezbyt często) miopatia, ból pleców, ból kostnomięśniowy, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zwiększenie częstości oddawania moczu, nietrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) impotencja. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie; (często) reakcje alergiczne, gorączka, zmiany popromienne, obrzęk twarzy, ból, zaburzenia smaku; (niezbyt często) astenia, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca, pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, przebarwienie języka, omamy węchowe, pragnienie. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności AlAT; (niezbyt często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, γ-GT, i AspAT. Monoterapia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenia, kandydoza jamy ustnej; (niezbyt często) opryszczka zwykła, półpasiec, objawy grypopodobne. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) gorączka neutropeniczna, trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia; (niezbyt często) limfopenia, wybroczyny. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) objawy przypominające zespół Cushinga. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) jadłowstręt; (często) zmniejszenie mc.; (niezbyt często) hiperglikemia, zwiększenie mc. Zaburzenia psychiczne: (często) lęk, depresja, labilność emocjonalna, bezsenność; (niezbyt często) omamy, amnezja. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) drgawki, ból głowy; (często) niedowład połowiczy, afazja, zaburzenia równowagi, senność, splątanie, zawroty głowy, zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji, dysfazja, zaburzenia neurologiczne (nieokreślone), neuropatia, neuropatia obwodowa, parestezje, zaburzenia mowy, drżenia; (niezbyt często) porażenie połowicze, ataksja, zaburzenia koordynacji, zaburzenia chodu, nadwrażliwość na dotyk, zaburzenia czucia. Zaburzenia oka: (często) ubytek pola widzenia, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie; (niezbyt często) zmniejszona ostrość widzenia, ból oka, suchość oka. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zaburzenia słuchu, szumy uszne; (niezbyt często) głuchota, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból ucha. Zaburzenia naczyniowe: (często) krwotok, zakrzepica żył głębokich, obrzęk nóg; (niezbyt często) zator tętnicy płucnej, obrzęk, obrzęki obwodowe. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, kaszel; (niezbyt często) zapalenie płuc, zapalenie zatok, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zaparcie, nudności, wymioty; (często) zapalenie jamy ustnej, biegunka, dyspepsja, zaburzenia połykania, suchość w jamie ustnej; (niezbyt często) uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądka i jelit (nieokreślone), zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, guzki krwawnicze. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, łysienie; (często) suchość skóry, świąd; (niezbyt często) rumień, zaburzenia pigmentacji, nasilone pocenie się. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) słabość mięśni, ból stawów, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni; (niezbyt często) miopatia, ból pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) nietrzymanie moczu; (niezbyt często) dyzuria. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) krwawienie z pochwy, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie; (często) reakcje alergiczne, gorączka, zmiany popromienne, zaburzenia smaku; (niezbyt często) astenia, obrzęk twarzy, ból, pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, choroby zębów. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności AlAT. Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ. Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i działań niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia granulocytów obojętnochłonnych Stopnia 3. i 4., w tym neutropenia wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia płytek krwi Stopnia 3. i 4. były obserwowane u 14% pacjentów otrzymujących TMZ. Glejak złośliwy nawracający lub wykazujący wznowę. Podczas badań klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w szczególności nudności (43%) i wymioty (36%). Objawy te wykazywały zwykle stopień nasilenia 1. lub 2. (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 h) i ustępowały samoistnie albo były szybko opanowywane za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (rzadko) zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc (PCP). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia lub limfopenia (stopień 3.-4.), trombocytopenia (stopień 3.-4.); (niezbyt często) pancytopenia, niedokrwistość (stopień 3.-4.), leukopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) jadłowstręt; (często) zmniejszenie mc. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) senność, zawroty głowy, parestezje. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty, nudności, zaparcie; (często) biegunka, ból brzucha, dyspepsja. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd, łysienie; (bardzo rzadko) rumień wielopostaciowy, erytrodermia, pokrzywka, osutka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie; (często) gorączka, osłabienie, dreszcze, złe samopoczucie, ból, zaburzenia smaku; (bardzo rzadko) reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy. Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3. Lub 4. występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i/lub przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tyg. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń. W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych – ANC 9/l) – 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (9/l) – 9% u kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 4% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii. W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3-18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, wg schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci poniżej 3 lat. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano następujące, dodatkowe, ciężkie działania niepożądane. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo rzadko) długotrwała pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna (w tym przypadki zakończone zgonem). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): bardzo rzadko: zespół mielodysplastyczny (ang. MDS), wtórne nowotwory, w tym białaczka. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo rzadko) śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, niewydolność oddechowa (w tym przypadki zakończone zgonem). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (niezbyt często) hiperbilirubinemia, cholestaza, zapalenie wątroby, uszkodzenie wątroby, niewydolność wątroby (w tym przypadki zakończone zgonem). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo rzadko) martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevens-Johnsona.
Temozolomide Accord przedawkowanie
Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 pc. (całkowita dawka w cyklu podana w czasie 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął dawkę 10000 mg (całkowita dawka w 1 cyklu, przyjęta w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy zażywali zalecaną dawkę dłużej niż 5 dni (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.
Temozolomide Accord działanie i stosowanie
Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N7. Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktu metylowego.
Temozolomide Accord a karmienie piersią
Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.