Tętnicze nadciśnienie płucne. Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. U pacjentów dorosłych leczenie preparatem należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg 2x/dobę przez 4 tyg., następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg 2x/dobę. U dzieci w wieku >2 lat optymalna dawka podtrzymująca nie została ustalona w dobrze kontrolowanych badaniach. Jednak dane farmakokinetyczne u dzieci pokazały, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki preparatu do poziomu >2 mg/kg mc. 2x/dobę. Na podstawie danych farmakokinetycznych można stwierdzić, że jest mało prawdopodobne, by większe dawki były bardziej skuteczne. Nie można także wykluczyć, że po zwiększeniu dawki u dzieci wzrośnie prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących stosunek skuteczności do bezpieczeństwa dawki 2 mg/kg i 4 mg/kg mc. 2x/dobę u dzieci.Doświadczenie kliniczne dotyczące dzieci w wieku Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców. Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Stosowanie preparatu należy rozpocząć od dawki 62,5 mg 2x/dobę przez 4 tyg., a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg 2x/dobę. Doświadczenia z kontrolowanych badań klinicznych w tym wskazaniu są ograniczone do okresu 6 m-cy. Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia. Wymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu. Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów w wieku 65 lat nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Stayveer przeciwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Child-Pugha. Wartości początkowe aminotransferaz wątrobowych, tj. AspAT i/lub AlAT, większe niż trzykrotna wartość górnej granicy normy. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A. Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji.
Stayveer w ciąży
Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (teratogenność, embriotoksyczność). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania preparatu u kobiet ciężarnych. Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest jeszcze nieznane. Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne lek może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia preparatem oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia preparatem zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Nie jest wiadomo, czy bozentan jest wydzielany do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia preparatem.
Ciąża – trymestr 1 – Kategoria X
Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża – trymestr 2 – Kategoria X
Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża – trymestr 3 – Kategoria X
Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Stayveer skutki uboczne
W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów leczono bozentanem w dawkach dobowych w zakresie 100-2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tyg. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku (występującymi u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstotliwości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo) są ból głowy (11,5% w porównaniu z 9,8%), obrzęk/zatrzymanie płynów (13,2% w porównaniu z 10,9%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9% w porównaniu z 4,6%) i niedokrwistość/zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9% w porównaniu z 4,9%). Leczeniu bozentanem towarzyszyło zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny; (nieznana) niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych; (niezbyt często) małopłytkowość; (niezbyt często) neutropenia, leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka); (rzadko) anafilaksja i/lub obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) omdlenia. Zaburzenia serca: (często) kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy; (często) niedociśnienie. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) choroba refluksowa przełyku, biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; (niezbyt często) zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby i/lub żółtaczką; (rzadko) marskość wątroby, niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) rumień. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie. Profil bezpieczeństwa w tej populacji (BREATHE-3: n = 19, bozentan 2 mg/kg 2x/dobę; czas leczenia 12 tyg; FUTURE 1: n = 36, bozentan 2 mg/kg 2x/dobę przez 4 tyg., a następnie 4 mg/kg 2x/dobę; czas leczenia 12 tyg.) był zbliżony do tego, który obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniach BREATHE-3 najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%). W badaniach FUTURE 1 najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi były zakażenia (33%) i ból/dyskomfort w obrębie brzucha (19%). Nie zaobserwowano podniesionych wartości aktywności enzymów wątrobowych w badaniu FUTURE 1. W programie badań klinicznych zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tyg. leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo. Po wprowadzeniu preparatu do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby. Mechanizm tego niepożądanego działania jest niejasny. Ta zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą preparatu lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia. W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących placebo, zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz, wartości te były ≥3-krotnie większe od górnej granicy normy (GGN). Zaobserwowano zwiększenia ≥8 × GGN u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (≥2 × GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo. Zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny z wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8,0% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo.
Stayveer przedawkowanie
Bozentan podawano w pojedynczej dawce do 2400 mg zdrowym ochotnikom i w dawce do 2000 mg/dobę przez 2 m-ce pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne. Najczęściej występującym zdarzeniem niepożądanym były łagodne do umiarkowanych bóle głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego postępowania terapeutycznego, zmierzającego do stabilizacji układu sercowo-naczyniowego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg preparatu bozentanu przyjętego przez młodzieńca. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i zamazane widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 h przy zastosowaniu wsparcia ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.
Stayveer działanie i stosowanie
Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A jak i B (ETA i ETB). Bozentan zmniejsza opór naczyniowy zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności min. serca, bez zwiększenia częstości akcji serca. Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących i może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi serca, przebudowie i wykazuje działanie prozapalne. Endotelina działa poprzez wiązanie z receptorami ETA i ETB, znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Ilość ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo-sercowych oraz w chorobach tkanki łącznej, w tym w tętniczym nadciśnieniu płucnym, twardzinie, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym systemowym i miażdżycy tętnic, sugerując udział ET-1 w patomechanizmie tych chorób. W tętniczym nadciśnieniu płucnym i niewydolności serca, jeśli nieobecny jest antagonista receptora endoteliny, zwiększone stężenia ET-1 są silnie skorelowane z ciężkością przebiegu tych chorób i rokowaniem. Bozentan konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie zarówno do receptorów ETA, jak i ETB, z nieco wyższym powinowactwem do receptorów ETA (Ki = 4,1-43 nanomoli) niż do receptorów ETB (Ki = 38-730 nanomoli). Bozentan wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami.
Stayveer a karmienie piersią
Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.