Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w przewlekłej fazie CML wynosi 100 mg raz/dobę, podawane doustnie. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (zaawansowana faza) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ALL) wynosi 140 mg raz/dobę, podawane doustnie. Czas trwania leczenia: w badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano skutków zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. Complete Cytogenetic Response – CCyR). Produkt jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg, umożliwia to podanie zalecanej dawki. Zwiększenie lub zmniejszenie dawki zależy od odpowiedzi na leczenie i tolerancji przez pacjenta. Zwiększanie dawki: w badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz/dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz/dobę(zaawansowana faza CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane. Zahamowanie czynności szpiku kostnego: w przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. Dostosowanie dawki w przypadku granulocytopenii i trombocytopenii – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego. Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu jego ustąpienia lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli zdarzenia pojawia się kolejny raz zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkich niehematologicznych działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ich ustąpienia. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w przewlekłej fazie CML, którzy otrzymywali 100 mg raz/dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz/dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg raz/dobę do 50 mg raz/dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów z zaawansowaną fazą CML lub z Ph+ 5ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz/dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz/dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 100 mg raz/dobę do 50 mg raz/dobę, jeśli jest to konieczne. Wysięk w jamie opłucnej: jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej przerwać leczenie dazatynibem do czasu gdy ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tyg. rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie. Po wyleczeniu pierwszego epizodu rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia. Nie określono jeszcze bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Pacjenci w podeszłym wieku: nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby produkt należy stosować ostrożnie. Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowozdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy >3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 raza większym niż górna granica normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi
Sprycel przeciwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Sprycel w ciąży
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania dazatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku stosowania produktu w czasie ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Dane dotyczące wydzielania dazatynibu w mleku kobiecym lub mleku zwierząt są niewystarczające/ograniczone. Dane fizyko-chemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia z użyciem produktu należy przerwać karmienie piersią. Wpływ dazatynibu na plemniki nie jest znany, dlatego zarówno wykazujący aktywność seksualną mężczyźni, jak i kobiety, podczas leczenia powinni stosować skuteczną antykoncepcję.
Ciąża – trymestr 1 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża – trymestr 2 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża – trymestr 3 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża – trymestr 2 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża – trymestr 3 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Sprycel skutki uboczne
U pacjentów biorących udział w badanich klinicznych z zastosowaniem produktu oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyjątkiem zaburzeń badań laboratoryjnych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne); (często) zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenia/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem Herpes, zakażenia przewodu pokarmowego; (niezbyt często) posocznica/sepsa (czasem zakończona zgonem). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) zespół rozpadu guza. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) gorączka z granulocytopenią, pancytopenia; (rzadko) aplazja układu czerwonokrwinkowego. Zaburzenia układu immunologicznego; (niezbyt często) nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) anoreksja, zaburzenia łaknienia; (niezbyt często) hiperurykemia, hipoalbuminemia. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, bezsenność; (niezbyt często) lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, zmniejszenie libido. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) bóle głowy; (często) neuropatia (w tym neuropatia obwodowa) zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność; (niezbyt często) krwawienie w OUN, omdlenie, drżenia, niepamięć; (rzadko) udar naczyniowy mózgu, przemijające napady niedokrwienne (TIA), drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia widzenia, zamglone widzenie i zmniejszenie ostrości wzroku), suchość oczu; (niezbyt często) zapalenia spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szumy uszne; (niezbyt często) zawroty głowy. Zaburzenia serca: (często) zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca; (niezbyt często) zawał serca (czasem zakończony zgonem), wydłużenie odstępu QT, zapalenie osierdzia, arytmia komorowa (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa, powiększenie serca; (rzadko) przerost prawej komory, zapalenia mięśnia serca, ostry zespół wieńcowy; (nieznana) migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) krwotok; (często) nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienia twarzy; (niezbyt często) niedociśnienie, zakrzepowe zapalenie żył; (rzadko) sinica marmurkowata; (nieznana) zakrzepica /zatorowość (w tym zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) wysięk w jamie opłucnej, duszność; (często) kaszel, obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, zapalenie płuc; (niezbyt często) skurcz oskrzeli, astma; (rzadko) ostry zespół zaburzeń oddychania; (nieznana) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha; (często) krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenie śluzówki/zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia, zaparcia, zaburzenia tkanek miękkich jamy ustnej; (niezbyt często) zapalenie trzustki, owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze, szczelina odbytu, dysfagia; (rzadko) gastroenteropatia związana z utratą białka; (nieznana) śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka skórna; (często) łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się; (niezbyt często) ostre agranulocytowe zapalenie skóry z gorączką, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowopodeszwowej. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle kostno-mięśniowe; (często) bóle stawów, bóle mięśni, zapalenie mięśni, osłabienie mięśni; (niezbyt często) sztywność mięśniowo-szkieletowa, rabdomioliza; (rzadko) zapalenie ścięgien. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) niewydolność nerek, częste oddawanie moczu, proteinuria. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) ginekomastia, nieregularne miesiączkowanie. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) retencja płynów, zmęczenie, obrzęk powierzchowny, gorączka; (często) osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony, dreszcze; (niezbyt często) złe samopoczucie, nietolerancja temperatury otoczenia. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała; (niezbyt często) zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej w krwi. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) stłuczenia. Szczegółowe dane dotyczące działań niepożądanych – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego.
Sprycel przedawkowanie
Doświadczenie z przedawkowaniem produktu w badaniach klinicznych jest ograniczone do pojedynczych przypadków. Przedawkowanie po podaniu 280 mg/dobę przez jeden tydzień opisano u dwóch pacjentów. U obu stwierdzono istotne zmniejszenie ilości płytek. Ponieważ podawanie dazatynibu jest związane z mielosupresją w stopniu 3. lub 4., pacjenci, którzy przyjęli dawkę większą niż zalecana powinni być ściśle monitorowani w kierunku mielospresji i należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
Sprycel działanie i stosowanie
Dazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC równocześnie hamuje też inne, liczne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Łączy się on zarówno z nieaktywną jak i aktywną postacią enzymu BCRABL. In vitro, dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową. Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych. In vivo, w kilku oddzielnych eksperymentach z zastosowaniem mysiego modelu CML, dazatynib zapobiegał progresji przewlekłej fazy CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy z komórkami CML przeniesionymi od pacjentów i umiejscowionymi w różnych miejscach, w tym także w OUN.