Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest środkiem przeciwnowotworowym, działającym jako specyficzny inhibitor topoizomerazy I DNA. Metabolizowany jest w większości tkanek do SN-38, związku o większej aktywności niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i wykazującego silniejsze działanie cytotoksyczne wobec licznych linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie jednoniciowych odcinków DNA, blokujących replikację DNA i stanowi o właściwym efekcie cytotoksycznym leku. Działanie cytotoksyczne irynotekanu i SN-38 jest zależne od czasu i specyficzne dla fazy S. Poza działaniem przeciwnowotworowym lek wykazuje działanie hamujące acetylocholinoesterazę. Parametry farmakokinetyczne irynotekanu i SN-38 są niezależne od liczby uprzednio podanych kursów chemioterapii oraz od schematu dawkowania. Irynotekan i SN-38 wiążą się z białkami osocza odpowiednio w 65% i 95%. Średni T0,5 we krwi w I fazie modelu trójfazowego wynosi 12 min., w II fazie – 2,5 h, a w fazie opóźnionej – 14,2 h. Ponad 50% dawki leku jest wydalane w postaci nie zmienionej, 33% z kałem poprzez żółć, 22% jest wydalane z moczem. Scharakteryzowano dwa szlaki metaboliczne, z których każdy dotyczy co najmniej 12% podanej dawki leku: hydroliza przy udziale karboksyloesterazy do aktywnego metabolitu SN-38; oksydacyjne przemiany końcowego pierścienia piperydyny z udziałem enzymów cytochromu P-450 3A.
Irinotesin a karmienie piersią
Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Irinotesin dawkowanie
Lek należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do prowadzenia chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków. Wyłącznie u dorosłych. Roztwór do wlewu dożylnego należy podawać do żyły obwodowej lub głównej. Monoterapia (u pacjentów wcześniej leczonych): zalecana dawka wynosi 350 mg/m2 pc. podawana raz na 3 tyg., we wlewie dożylnym trwającym 30-90 min. Terapia wielolekowa (u pacjentów wcześniej nie leczonych): bezpieczeństwo i skuteczność preparatu w skojarzeniu z fluorouracylem i kwasem folinowym zostały określone w następującym schemacie dawkowania: zalecana dawka preparatu wynosi 180 mg/m2 pc. podawana raz na 2 tyg. we wlewie dożylnym, trwającym 30-90 min., po którym podaje się we wlewie dożylnym kwas folinowy i fluorouracyl. Modyfikacje dawkowania. Preparat można podać po zmniejszeniu się nasilenia działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 wg skali toksyczności NCI-CTC i całkowitym ustąpieniu biegunki, związanej z podawaniem leku. Dawkę irynotekanu i fluorouracylu można zmniejszyć w kolejnym kursie chemioterapii, w zależności od nasilenia działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie można opóźnić o 1-2 tyg., aby pozwolić na ustąpienie działań niepożądanych związanych z podawaniem leku. Dawkę irynotekanu i/lub fluorouracylu należy zmniejszyć o 15-20% w przypadku wystąpienia: toksyczności hematologicznej (neutropenia stopień 4, neutropenia z gorączką/neutropenia stopień 3-4 i gorączka stopień 2-4, trombocytopenia i leukopenia stopień 4) lub toksyczności niehematologicznej – stopień 3-4.Leczenie preparatem należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji procesu nowotworowego lub znacznego nasilenia działań niepożądanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (w monoterapii): u pacjentów ze stężeniem bilirubiny nie większym niż 3-krotna wartość górnej granicy normy oraz ze stanem ogólnym ≤2 wg klasyfikacji WHO, zaleca się modyfikację dawki preparatu; u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka preparatu wynosi 350 mg/m2; u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5-3 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka preparatu wynosi 200 mg/m2. Nie ma danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczonych irynotekanem w chemioterapii skojarzonej.
Irinotesin przeciwskazania
Nadwrażliwość na chlorowodorek irynotekanu lub inne składniki preparatu. Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub niedrożność jelita grubego. Ciąża i okres karmienia piersią. Hiperbilirubinemia (3-krotne przekroczenie górnej granicy normy bilirubiny we krwi). Ciężkie zaburzenie czynności szpiku. Ciężki stan ogólny pacjenta (>2 wg klasyfikacji WHO). Jednoczesne stosowanie preparatów dziurawca.
Irinotesin w ciąży
Brak danych o stosowaniu preparatu u kobiet ciężarnych. Preparatu nie należy stosować w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące irynotekan powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i co najmniej przez 3 m-ce po zakończeniu terapii. Kobiety leczone irynotekanem nie powinny karmić piersią.
Ciąża – trymestr 1 – Kategoria D
Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża – trymestr 2 – Kategoria D
Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża – trymestr 3 – Kategoria D
Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Irinotesin skutki uboczne
Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: opóźniona biegunka występująca po 24 h od podania leku lub w dowolnym momencie przed podaniem kolejnej chemioterapii – szczególnie podatni są chorzy po radioterapii okolic brzucha/miednicy, z wysoką leukocytozą oraz w ciężkim stanie ogólnym >2 wg klasyfikacji WHO i kobiety (wystąpienie pierwszego płynnego stolca wymaga natychmiastowego, intensywnego leczenia przeciwbiegunkowego obejmującego uzupełnianie płynów, podawanie loperamidu, antybiotyków); nudności i wymioty; opisywano pojedyncze przypadki odwodnienia; ponadto zaparcia; rzadko niedrożność jelit, krwawienia z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy; sporadycznie perforacja jelita; niedokrwienne i wrzodziejące zapalenie okrężnicy, rzekomobłoniaste zapalenie jelit (rzadko); objawy o łagodnym przebiegu to brak łaknienia, bóle brzucha i zapalenie błony śluzowej. Zaburzenia hematologiczne: przemijająca neutropenia, gorączka z ciężką neutropenią, zakażenia związane z ciężką neutropenią, niedokrwistość, małopłytkowość. Obserwowano rzadkie przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności sercowo-krążeniowej u pacjentów z posocznicą. Ostry zespół cholinergiczny: (wczesna biegunka oraz bóle brzucha, zapalenie spojówek, nieżyt nosa, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, wzmożone pocenie, dreszcze, zaburzenia widzenia, uczucie rozbicia, zwężenie źrenic, łzawienie i zwiększone wydzielanie śliny, występujące w czasie lub w ciągu pierwszych 24 h po podaniu wlewu dożylnego) – wymienione objawy ustępują po podaniu atropiny. Astenia. Gorączka bez zakażenia oraz bez towarzyszącej neutropenii. Rzadko odczyny miejscowe po podaniu preparatu. Obserwowano rzadkie przypadki nadciśnienia podczas lub po podaniu dożylnym preparatu. Rzadko obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc oraz zapalenia płuc z towarzyszącymi naciekami. Wśród objawów wczesnych obserwowano także uczucie duszności. Wyłysienie występowało bardzo często i było przemijające. Rzadko opisywano łagodne reakcje alergiczne oraz reakcje anafilaktyczne. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych: zwiększenie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny we krwi; bardzo rzadko zwiększenie stężenia amylazy i/lub lipazy we krwi; pojedyncze przypadki hipokaliemii, przemijające zaburzenia mowy, wczesne objawy takie jak: skurcze mięśniowe oraz parestezje.