Opisywano przypadki przedawkowania leku po podaniu dawek prawie 2-krotnie większych od zalecanej terapeutycznie dawki, co może prowadzić do zgonu. Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi była ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Nie jest znane antidotum na irynotekan. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące, aby zapobiec odwodnieniu w wyniku biegunki, a także leczyć wszelkie powikłania związane z zakażeniami.
Irinotecan Fresenius działanie i stosowanie
Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym, który działa jako swoisty inhibitor topoizomerazy I DNA. W większości tkanek jest on metabolizowany do SN-38 przez karboksylesterazę. SN-38 wykazuje większą niż irynotekan aktywność w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i ma silniejsze działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie jednoniciowych, uszkodzonych odcinków DNA, które blokują widełki replikacyjne DNA i są odpowiedzialne za cytotoksyczne działanie leku. Działanie cytotoksyczne obu związków jest zależne od czasu i swoiste dla fazy S.
Irinotecan Fresenius a karmienie piersią
Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Irinotecan Fresenius dawkowanie
Do zastosowania wyłącznie u dorosłych. Rozcieńczony roztw. należy podawać w inf. do żyły obwodowej lub głównej. Monoterapia (u pacjentów uprzednio leczonych): zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 350 mg/m2 pc., podawana raz/3 tyg., w inf. dożylnej trwającej 30-90 min. Leczenie skojarzone (u pacjentów uprzednio nieleczonych): bezpieczeństwo i skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z 5-FU i kwasem folinowym (FA) zostało ustalone w oparciu o następujący schemat dawkowania: produkt leczniczy z 5FU/FA podawany w schemacie 2-tyg. Zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 180 mg/m2 pc., podawana raz/2 tyg., w trwającej 30-90 min inf. dożylnej, po zakończeniu którego podaje się w infuzji dożylnym kwas folinowy i 5-FU. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z cetuksymabem znajdują się w ChPL opracowanej dla tego produktu leczniczego. Zazwyczaj podaje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnim cyklu poprzedzającego leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie wolno podawać przed upływem co najmniej 1 h od zakończenia inf. cetuksymabu. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu znajdują się w ChPL opracowanej dla tego produktu leczniczego. Irynotekan powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0-1 wg skali toksyczności NCI-CTC i całkowitym ustąpieniu biegunki wywołanej leczeniem. Dawkę produktu leczniczego i 5-FU (jeśli jest stosowany) należy zmniejszyć na początku kolejnego cyklu leczenia, w zależności od najwyższego stopnia nasilenia działań niepożądanych obserwowanych przed inf. Leczenie powinno się opóźnić o 1-2 tyg., aby pozwolić na ustąpienie działań niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego. Dawkę trójwodnego chlorowodorku irynotekanu i/lub 5-FU (jeśli jest stosowany) należy zmniejszyć o 15-20%, w przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych: toksyczność hematologiczna [neutropenia stopnia 4, gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3-4 i gorączka stopnia 2-4), małopłytkowość i leukopenia (stopnia 4)]; toksyczność niehematologiczna (stopnia 3-4). W przypadku jednoczesnego podawania cetuksymabu z irynotekanem, należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu zawartych w ChPL tego produktu leczniczego. Dane dotyczące modyfikacji dawek bewacyzumabu, podawanego jednocześnie z irynotekanem stosowanym w skojarzeniu z 5-FU i FA znajdują się w ChPL dotyczącej bewacyzumabu. Leczenie irynotekanem należy kontynuować do momentu wystąpienia obiektywnie stwierdzonej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: dawkę początkową produktu leczniczego, u pacjentów w stanie ogólnym wg klasyfikacji WHO ≤2, należy określić na podstawie stężenia bilirubiny we krwi (nie większego niż 3-krotna wartość górnej granicy normy [GGN]). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50%, klirens irynotekanu jest obniżony, dlatego też ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej jest większe. W związku z tym, w tej grupie pacjentów, należy wykonywać cotygodniowe badania pełnej morfologii krwi. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5-krotnie wyższe niż GGN, zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 350 mg/m2 pc.; u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5-3 x wyższe niż GGN, zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 200 mg/m2 pc.; u pacjentów, u których stężenie bilirubiny przekracza 3-krotną wartość GGN, nie należy stosować irynotekanu. Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu w leczeniu skojarzonym, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze względu na brak badań przeprowadzonych w tej grupie pacjentów. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak należy ostrożnie dobierać dawkę w tej grupie pacjentów, ze względu na wysoką częstość występowania zmniejszonych funkcji biologicznych. Pacjenci z tej grupy wymagają bardziej intensywnego monitorowania. Irynotekan jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci.
Irinotecan Fresenius przeciwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Przewlekła choroba zapalna jelit i/lub niedrożność jelit. Laktacja. Stężenie bilirubiny ponad 3 x większe od wartości GGN. Ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego. Stan ogólny wg klasyfikacji WHO> 2. Jednoczesne stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego. Dodatkowe informacje na temat przeciwwskazań dotyczących cetuksymabu lub bewacyzumabu znajdują się w ChPL opracowanych dla tych produktów leczniczych.
Irinotecan Fresenius w ciąży
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży. Wykazano embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne działanie irynotekanu u królików i szczurów. Z tego względu, produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. W razie zajścia w ciążę powinny one niezwłocznie powiadomić o tym lekarza. Kobiety i mężczyźni wykazujący aktywność seksualną podczas (i do 3 m-cy po zakończeniu) leczenia powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. W mleku karmiących szczurów wykryto irynotekan znakowany izotopem węgla 14C. Nie wiadomo, czy irynotekan jest wydzielany do mleka kobiecego. W związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania leczenia irynotekanem.
Ciąża – trymestr 1 – Kategoria D
Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża – trymestr 2 – Kategoria D
Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża – trymestr 3 – Kategoria D
Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Irinotecan Fresenius skutki uboczne
Działania niepożądane odnoszą się do irynotekanu. Brak danych, wskazujących na to, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. W skojarzeniu z cetuksymabem, dodatkowo odnotowanymi działaniami niepożądanymi były takie, jakich spodziewano się podczas stosowania cetuksymabu (np. wysypka trądzikopodobna – 88%). Dane dotyczące działań niepożądanych związanych z leczeniem skojarzonym z cetuksymabem znajdują się w ChPL dla cetuksymabu. Dane dotyczące działań niepożądanych związanych z leczeniem skojarzonym z bewacyzumabem znajdują się w ChPL dotyczącej bewacyzumabu. Na podstawie badań przeprowadzonych na grupie 765 pacjentów, którym podawano zalecaną dawkę leku wynoszącą 350 mg/m2 pc. w monoterapii, a także na grupie 145 pacjentów leczonych trójwodnym chlorowodorkiem irynotekanu w leczeniu skojarzonym z 5-FU i FA według schematu dwutygodniowego w zalecanej dawce 180 mg/m2 pc., odnotowano występowanie następujących działań niepożądanych, mających możliwy lub prawdopodobny związek z podawaniem trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. Zaburzenia żołądka i jelit. Biegunka (występująca po ponad 24 h po podaniu) jest działaniem niepożądanym ograniczającym wielkość podawanej dawki produktu leczniczego. Ciężką biegunkę obserwowano (w monoterapii) u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 14% cykli. W monoterapii, mediana czasu do wystąpienia 1-szego płynnego stolca występowała 5 dnia po inf. trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. Ciężką biegunkę obserwowano (w leczeniu skojarzonym) u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 3,9% cykli; (niezbyt często) zgłoszono przypadki rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy, z których jeden został potwierdzony bakteriologicznie (Clostridium difficile). Nudności i wymioty były ciężkie (w monoterapii) u ok. 10% pacjentów leczonych środkami przeciwwymiotnymi. W leczeniu skojarzonym odsetek ciężkich nudności i wymiotów był mniejszy (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów). Zgłoszono pojedyncze przypadki odwodnienia często związanego z występowaniem biegunki i/lub wymiotów. Zgłoszono o sporadycznych przypadkach upośledzenia czynności nerek, niedociśnienia lub niewydolności sercowo-krążeniowej, u pacjentów, u których obserwowano odwodnienie na skutek biegunki i/lub wymiotów. Zaparcia związane z podawaniem irynotekanu i/lub loperamidu obserwowano: w monoterapii u mniej niż 10% pacjentów; w leczeniu skojarzonym u 3,4% pacjentów. Zgłaszano rzadkie przypadki niedrożności jelit lub krwawienia z żołądka i jelit oraz zapalenie okrężnicy, obejmujące zapalenie wyrostka robaczkowego, niedokrwienne i wrzodziejące zapalenie jelita grubego. W rzadkich przypadkach leczeniu irynotekanem towarzyszyło objawowe lub bezobjawowe zapalenie trzustki. Inne objawy o łagodnym przebiegu obejmują anoreksję, ból brzucha i zapalenie śluzówki. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Neutropenia jest działaniem niepożądanym ograniczającym wielkość podawanej dawki produktu leczniczego. Neutropenia była przemijająca i nie nasilała się wraz z dawką. Mediana czasu do wystąpienia największego jej nasilenia wynosiła 8 dni, niezależnie od tego, czy stosowano monoterapię czy leczenie skojarzone. W monoterapii neutropenię obserwowano u 78,7% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych 3) u 22,6% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 18% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm3, w tym u 7,6% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła 3. Całkowite jej ustąpienie obserwowano zwykle w okresie do 22 dni od podania produktu leczniczego. U 6,2% pacjentów i w 1,7% cykli występowała gorączka z ciężką neutropenią. Zakażenia występowały u ok. 10,3% pacjentów (w 2,5% cykli) i były związane z występowaniem ciężkiej neutropenii u ok. 5,3% pacjentów (w 1,1% cykli), a w 2 przypadkach prowadziły do śmierci. U ok. 58,7% pacjentów zgłoszono wystąpienie niedokrwistości (u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło 3) obserwowano u 7,4% pacjentów, w 1,8% cykli, w tym u 0,9% pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤50 000 komórek/mm3 (w 0,2% cykli). U prawie wszystkich pacjentów następowało całkowite jej ustąpienie w ciągu 22 dni od podania produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych 3) u 9,8% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 67,3% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm3, w tym u 2,7% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła 3. Całkowite jej ustąpienie obserwowano zwykle w ciągu 7-8 dni po podaniu produktu leczniczego. U 3,4% pacjentów i w 0,9% cykli występowała gorączka z ciężką neutropenią. Zakażenia występowały u ok. 2% pacjentów (w 0,5% cykli) i były związane z występowaniem ciężkiej neutropenii u ok. 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli), a w 1 przypadku prowadziły do śmierci. U 97,2% pacjentów zgłoszono wystąpienie niedokrwistości (u 2,1% stężenie hemoglobiny wynosiło 3) obserwowano u 32,6% pacjentów, w 21,8% cykli. Nie obserwowano ciężkiej małopłytkowości (3). Opisano jeden przypadek małopłytkowości obwodowej, w której występowały przeciwciała przeciwpłytkowe. Zakażenia występowały u ok. 2% pacjentów (w 0,5% cykli) i były związane z występowaniem ciężkiej neutropenii u ok. 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli), a w 1 przypadku prowadziły do śmierci. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: u pacjentów z posocznicą w rzadkich przypadkach obserwowano niewydolność nerek, niedociśnienie lub niewydolność sercowo-krążeniową. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Ciężki, przejściowy ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone. Główne objawy, które występowały w trakcie lub w ciągu 24 h po inf. trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to: wczesna biegunka oraz wiele innych objawów, takich jak bóle brzucha, zapalenie spojówek, nieżyt nosa, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, pocenie się, dreszcze, złe samopoczucie, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, zwężenie źrenic, łzawienie i zwiększone wydzielanie śliny. Objawy te ustępują po podaniu atropiny. Astenia miała ciężki przebieg u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 6,2% pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone. Nie ustalono jednoznacznego związku przyczynowego między tymi objawami a podawaniem irynotekanu. Gorączka bez zakażenia oraz bez towarzyszącej jej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 6,2% pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone. Zgłoszono rzadkie przypadki występowania łagodnych odczynów miejscowych. Zaburzenia serca: (rzadko) przypadki nadciśnienia podczas lub po inf. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) choroba tkanki śródmiąższowej płuc, przejawiająca się w formie nacieków w płucach występująca w trakcie leczenia irynotekanem (wśród objawów wczesnych obserwowano także duszność). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie (charakter przemijający); (rzadko) łagodne reakcje skórne. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) łagodne reakcje alergiczne; (rzadko) reakcje anafilaktyczne i/lub rzekomoanafilaktyczne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: zgłaszano przypadki wczesnych objawów, takich jak skurcze mięśniowe i parestezja. Badania diagnostyczne. W monoterapii, przejściowy, łagodny do umiarkowanego wzrost aktywności aminotransferaz, alkalicznej fosfatazy lub zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy obserwowano odpowiednio u 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów bez przerzutów do wątroby. Przejściowe i łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów. W leczeniu skojarzonym przemijający wzrost aktywności AlAT, AspAT, alkalicznej fosfatazy lub wzrost stężenia bilirubiny w surowicy (stopnia 1 i 2) obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów bez przerzutów do wątroby. Przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3 obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie obserwowano zwiększenia aktywności enzymów stopnia 4; (rzadko) zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności amylazy i/lub lipazy. Zgłaszano przypadki hipokaliemii i hiponatremii, najczęściej występujące na skutek biegunki i wymiotów. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo rzadko) przemijające zaburzenia mowy, związane z inf. irynotekanu.