Nadwrażliwość na azatioprynę, 6-merkaptopurynę (metabolit azatiopryny) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zakażenia. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub szpiku kostnego. Zapalenie trzustki. Stosowanie żywych szczepionek, zwłaszcza BCG, szczepionki przeciw ospie wietrznej oraz przeciw żółtej gorączce. Ciąża, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Karmienie piersią.
Immunoprin w ciąży
Produktu nie wolno stosować w okresie ciąży bez starannej oceny ryzyka i korzyści. W badaniach na zwierzętach stwierdzono teratogenne i embriotoksyczne działanie azatiopryny. Po podawaniu leku matce wykazano obecność azatiopryny i jej metabolitów w małych stężeniach we krwi płodu i w płynie owodniowym. U wielu noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę w czasie ciąży, obserwowano leukopenię i/lub małopłytkowość. Zaleca się szczególnie staranną kontrolę morfologii krwi u matki i zmniejszenie dawki azatiopryny w razie wystąpienia leukopenii. Pacjenci w wieku rozrodczym (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) muszą stosować środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia azatiopryną i przez co najmniej 3 m-ce po jego zakończeniu. Dotyczy to również pacjentów ze zmniejszoną płodnością na skutek przewlekłej mocznicy, gdyż po przeszczepieniu narządu następuje zwykle powrót płodności. Zgłaszano, że azatiopryna ma wpływ na skuteczność antykoncepcyjnych wkładek wewnątrzmacicznych. Dlatego zaleca się stosowanie innych albo dodatkowych metod antykoncepcji. Po wewnątrzmacicznej ekspozycji na azatioprynę w skojarzeniu z prednizonem obserwowano czasowe osłabienie czynności układu odpornościowego. Notowano opóźnienie wzrostu śródmacicznego oraz porody przedwczesne, jeśli azatiopryna przyjmowana była w czasie ciąży w skojarzeniu z prednizolonem. Nie są znane odległe następstwa stosowania azatiopryny w ciąży, ale wiele dzieci eksponowanych na tę substancję in vivo, osiągnęło obecnie wiek 10 lat i rozwijało się dotychczas bez problemów. Związanemu ze stosowaniem produktu ustąpieniu objawów przewlekłej niewydolności nerek po przeszczepieniu nerek, towarzyszyło zwiększenie płodności u biorców przeszczepów, zarówno kobiet, jak i mężczyzn. W siarze i w mleku kobiet leczonych azatiopryną wykryto obecność czynnego metabolitu azatiopryny, 6-merkaptopuryny. Jednoczesne karmienie piersią i stosowanie azatiopryny jest przeciwwskazane.
Ciąża – trymestr 1 – Kategoria D
Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża – trymestr 2 – Kategoria D
Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża – trymestr 3 – Kategoria D
Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Immunoprin skutki uboczne
Pacjenci po przeszczepie otrzymujący azatioprynę w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne; (niezbyt często) zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne. Pacjenci otrzymujący azatioprynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zwłaszcza z kortykosteroidami, wykazywali zwiększoną wrażliwość na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (rzadko) nowotwory, w tym chłoniaki nieziarnicze (non-Hodgkin’s), nowotwory skóry (czerniaki i nowotwory nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i non-Kaposi), rak szyjki macicy in situ, ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja. Ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych i innych nowotworów, zwłaszcza skóry (czerniaków i nowotworów nieczerniakowych), mięsaków (Kaposiego i non-Kaposi) i raka szyjki macicy in situ jest większa u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, zwłaszcza u biorców przeszczepów otrzymujących intensywną immunosupresję. U tych pacjentów należy stosować w leczeniu podtrzymującym najmniejsze skuteczne dawki. Wydaje się, że większe ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych u pacjentów leczonych immunosupresyjnie z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów w porównaniu z ogólną populacją wynika przynajmniej częściowo z choroby podstawowej. Istnieją rzadkie doniesienia o przypadkach ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji (niektóre z nich z towarzyszącymi zmianami chromosomalnymi). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia; (często) małopłytkowość; (niezbyt często) niedokrwistość; (rzadko) agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość megaloblastyczna, hipoplazja układu czerwonokrwinkowego. Stosowanie azatiopryny może wiązać się z zależnym od dawki i zwykle przemijającym zahamowaniem czynności szpiku kostnego, objawiającym się najczęściej leukopenią, lecz niekiedy również niedokrwistością i małopłytkowością, rzadko agranulocytozą, pancytopenią i niedokrwistością aplastyczną. Działanie to występuje zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do toksycznego uszkodzenia szpiku, takich jak osoby z niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT) i z niewydolnością nerek lub wątroby oraz u pacjentów, którym nie zmniejszono dawek azatiopryny podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Podczas stosowania azatiopryny obserwowano odwracalne, zależne od dawki zwiększenie średniej objętości krwinek i zawartości hemoglobiny w krwinkach czerwonych. Stwierdzano również megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, jednak ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu etytrocytarnego występowały rzadko. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcje nadwrażliwości; (bardzo rzadko) zespół Stevens-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie naskórka. Opisywano kilka różnych zespołów klinicznych po podaniu azatiopryny, które wydają się spowodowane reakcjami idiosynkratycznymi. Objawy kliniczne obejmują ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, dreszcze, wykwity skórne, wysypkę, napalenie naczyń, bóle mięśni i stawów, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby i zastój żółci. W wielu przypadkach ponowne podanie azatiopryny potwierdziło związek tych objawów z jej stosowaniem. W większości przypadków natychmiastowe odstawienie azatiopryny i wdrożenie w razie konieczności leczenia podtrzymującego krążenie powodowało całkowite ustąpienie objawów. Bardzo rzadko opisywano przypadki śmiertelne, w których inne ciężkie stany patologiczne przyczyniły się do zgonu pacjenta. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości na azatioprynę, należy w każdym przypadku szczegółowo rozważyć konieczność dalszego jej podawania. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo rzadko) przemijające zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności i jadłowstręt ze sporadycznymi wymiotami; (niezbyt często) zapalenie trzustki; (rzadko) zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłków i perforacja odnotowana u pacjentów po przeszczepach, ciężka biegunka u pacjentów z zapaleniem jelit. U mniejszości pacjentów wystąpiły nudności po pierwszym podaniu azatiopryny. Wydaje się, że podawanie tabl. po posiłkach zmniejsza to działanie. U leczonych immunosupresyjnie pacjentów po przeszczepieniu narządów notowano przypadki ciężkich powikłań, w tym zapalenie jelita grubego i uchyłków oraz perforację jelit. Etiologia tych powikłań pozostaje niewyjaśniona, a powodem mogą byt duże dawki glikokortykosteroidów. U pacjentów leczonych azatiopryną z powodu zapalenia jelit odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu produktu leczniczego. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych azatiopryną notowano zapalenie trzustki, zwłaszcza u pacjentów po przeszczepieniu nerek i u pacjentów, u których rozpoznano zapalenie jelit. Trudno ustalić związek przyczynowy między zapaleniem trzustki a konkretnym lekiem, chociaż w kilku przypadkach ponowne podanie azatiopryny potwierdziło jego związek z wystąpieniem choroby. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zastój żółci i pogorszenie wyników testów czynności wątroby; (rzadko) zagrażające życiu uszkodzenie wątroby. Sporadycznie notowano zastój żółci i pogorszenie wyników testów czynności wątroby w związku ze stosowaniem azatiopryny, przemijające zwykle po przerwaniu leczenia. Objawy te mogą być związane z reakcją nadwrażliwości. Długotrwałe stosowanie azatiopryny, zwłaszcza u pacjentów po przeszczepieniu narządów, rzadko powodowało uszkodzenie wątroby stanowiące zagrożenie dla życia pacjenta. Zmiany histologiczne obejmowały poszerzenie zatok naczyniowych, zmiany o typie peliosis hepatis, chorobę żylno-okluzyjną oraz guzkowy rozrost regeneracyjny wątroby. Jeśli podejrzewa się chorobę żylno-okluzyjną, stosowanie produktu należy przerwać. W niektórych przypadkach odstawienie azatiopryny powodowało tymczasowe lub stałe ustąpienie objawów i poprawę histologicznego obrazu wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (rzadko) łysienie. Wielokrotnie opisywano wypadanie włosów u pacjentów leczonych azatiopryną oraz innymi lekami immunosupresyjnymi. W wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie mimo kontynuowania leczenia. Związek między stosowaniem azatiopryny a łysieniem nie jest udowodniony.
Immunoprin przedawkowanie
Niewyjaśnione zakażenie, owrzodzenie gardła, wybroczyny i krwawienie są głównymi objawami przedawkowania produktu. Wynikają one z zahamowania czynności szpiku kostnego, które może być największe po 9-14 dniach. Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne po przedawkowaniu przewlekłym niż po przyjęciu pojedynczej, dużej dawki. Istnieje doniesienie o przyjęciu jednorazowo 7,5 g azatiopryny. Bezpośrednio po przyjęciu leku wystąpiły nudności, wymioty i biegunka, później odnotowano nieznaczną leukopenię i niewielkie zmiany czynności wątroby. W trakcie powrotu do zdrowia nie wystąpiły inne problemy. Nie ma swoistej odtrutki. Stosowano płukanie żołądka. Konieczna jest obserwacja pacjenta, w tym monitorowanie zaburzeń hematologicznych, w celu szybkiego wdrożenia leczenia ewentualnych działań niepożądanych. Wartość dializy w razie przedawkowania azatiopryny nie jest znana, choć azatiopryna może być częściowo dializowana.
Immunoprin działanie i stosowanie
Azatiopryna jest imidazolową pochodną 6-merkaptopuryny (6-MP). W warunkach in vivo jest szybko rozkładana do 6-MP i 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazolu. 6-merkaptopuryna łatwo przenika przez błony komórkowe i przekształcana jest wewnątrz komórki do kilku tioanalogów purynowych, w tym do głównego czynnego nukleotydu, kwasu tioinozynowego. Szybkość konwersji różni się u poszczególnych osób. Nukleotydy nie przenikają przez błony komórkowe, dlatego nie krążą w płynach ustrojowych. Niezależnie od tego, czy 6-merkaptopuryna została podana bezpośrednio, czy in vivo po uwolnieniu z azatiopryny, wydalana jest głównie w postaci nieaktywnego utlenionego metabolitu kwasu tiomoczowego. Powstaje on w procesie utleniania katalizowanym przez oksydazę ksantynową, której aktywność hamuje allopurynol. Nie określono dokładnie aktywności pochodnej metylonitroimidazolowej. Jednak porównanie działania azatiopryny i 6-merkaptopuryny na kilka układów w organizmie wskazuje, że pochodna metylonitroimidazolowa wpływa na działanie azatiopryny. Oznaczenie stężenia azatiopryny lub 6-merkaptopuryny w osoczu nie ma wartości prognostycznej dla skuteczności terapeutycznej czy toksyczności tych substancji. Azatiopryna wpływa zarówno na odpowiedź immunologiczną, jak i na wzrost nowotworów. Jej główne znaczenie polega na hamowaniu odpowiedzi immunologicznej. Nie wiadomo, jaki jest dokładny mechanizm tego działania. Sugerowano następujące mechanizmy działania azatiopryny: działanie powstającej 6-merkaptopuryny jako antymetabolitu purynowego, ewentualne blokowanie grup -SH przez alkilację, hamowanie wielu szlaków metabolicznych biosyntezy kwasów nukleinowych, a przez to zapobieganie proliferacji i aktywności komórek układu odpornościowego (limfocytów B i T), uszkodzenie kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) przez włączenie tioanalogów zasad purynowych.
Immunoprin a karmienie piersią
Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Immunoprin dawkowanie
Przeszczepienie narządów. W zależności od wybranego schematu leczenia immunosupresyjnego, w pierwszym dniu leczenia można stosować dawkę do 5 mg/kg mc./dobę. Dawka podtrzymująca może wynosić 1-4 mg/kg mc./dobę i musi być dostosowana zgodnie z wymaganiami klinicznymi i tolerancją ze strony układu krwiotwórczego. Dowody wskazują, że ze względu na ryzyko odrzucenia przeszczepu leczenie preparatem należy prowadzić stale, nawet jeśli konieczne już są tylko małe jego dawki. Inne wskazania. Dawka początkowa wynosi zwykle 1-3 mg/kg mc./dobę. Należy ją skorygować zgodnie z odpowiedzią kliniczną (która może nie być widoczna przez kilka tyg. lub m-cy leczenia) oraz tolerancją układu krwiotwórczego. Po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie można rozważyć zmniejszenie dawki do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. W razie braku poprawy stanu pacjenta w ciągu 3-6 m-cy należy rozważyć odstawienie tego produktu leczniczego. Dawka podtrzymująca może wahać się od mniej niż 1 mg/kg mc./dobę do 3 mg/kg mc./dobę, zależnie od leczonej choroby i indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie, z uwzględnieniem tolerancji układu krwiotwórczego. W leczeniu przewlekłego czynnego zapalenia wątroby stosuje się zwykle dawkę dobową 1,0-1,5 mg/kg mc. U pacjentów z niewydolnością nerek i/lub wątroby azatioprynę należy podawać w dawkach najmniejszych w zakresie zwykle stosowanych dawek. Stosowanie preparatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane. Brak wystarczających danych, aby można było zalecać stosowanie preparatu w leczeniu młodzieńczego przewlekłego reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego, zapalenia skóry i mięśni albo wieloguzkowego zapalenia tętnic. W innych wskazaniach zalecenia dotyczące dawkowania są takie same dla dzieci i młodzieży, jak dla dorosłych. Nie ma szczególnych informacji na temat tolerancji produktu przez pacjentów w podeszłym wieku. Zaleca się, aby stosowane były dawki najmniejsze w zakresie zwykle stosowanych dawek. Jeśli azatiopryna stosowana jest jednocześnie z allopurynolem, oksypurynolem lub tiopurynolem, jej dawkę należy zmniejszyć do jednej czwartej pierwotnej dawki. Działanie lecznicze produktu może być widoczne po kilku tyg. lub m-cach stosowania. Produkt leczniczy można podawać długotrwale, chyba że pacjent go nie toleruje. Odstawienie preparatu należy przeprowadzać stopniowo, pod ścisłą kontrolą lekarza. Należy unikać dzielenia tabl. Jeśli podział tabl. jest konieczny, należy unikać zanieczyszczenia skóry oraz wdychania cząstek tabl. Do właściwego długotrwałego leczenia należy w razie konieczności stosować inny produkt, zawierający 25 mg azatiopryny.