U pacjentów leczonych preparatami zawierającymi czynnik IX rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podania, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, częstoskurcz, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W niektórych przypadkach reakcje te przechodziły w ciężką anafilaksję, a pojawiały się w bliskim związku czasowym z rozwojem inhibitorów czynnika IX. U pacjentów z hemofilią B z inhibitorami czynnika IX i historią reakcji alergicznych odnotowywano zespół nerczycowy po próbie indukcji tolerancji immunologicznej. W rzadkich przypadkach obserwowano gorączkę. Pacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciw czynnikowi IX. Pojawienie się takich inhibitorów przejawia się niedostateczną odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów czynnika IX, przy czym większe ryzyko wiąże się z preparatami o niskiej czystości. Stosowanie produktów czynnika IX o niskiej czystości związane było z przypadkami zawału serca, rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatorów tętnicy płucnej. Zastosowanie czynnika IX o wysokiej czystości rzadko związane jest z takimi działaniami niepożądanymi. Poniższa lista raportowanych działań niepożądanych jest oparta na zgłoszeniach z sześciu badań klinicznych prowadzonych z zastosowaniem preparatu u 197 pacjentów oraz z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (nieznana) inhibicja czynnika IX, rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcja alergiczna, reakcja anafilaktyczne/reakcja anfilaktoidalna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka. W obecności inhibitorów: choroba posurowicza, reakcja nadwrażliwości. Zaburzenia układu nerwowego: (nieznana) ból głowy, niepokój, mrowienie. Zaburzenia serca: (nieznana) zawał serca, częstoskurcz. Zaburzenia naczyń: (nieznana) niedociśnienie, epizody zakrzepowo-zatorowe (np. zator tętnicy płucnej zakrzepica żylna, zakrzepica tętnicza; zakrzepica tętnicy mózgu), zaczerwienienie twarzy. Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) podrażnienie gardła, ból gardła, kaszel; (nieznana) świszczący oddech, duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (nieznana) nudności, wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka, świąd; (nieznana) pokrzywka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (nieznana) zespól nerczycowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) gorączka; (nieznana) pieczenie i kłucie w miejscu podania, senność, ucisk w klatce piersiowej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem preparatu nie wykryto inhibitorów czynnika IX. Do badań klinicznych z zastosowaniem preparatu nie zostali włączeni pacjenci wcześniej nieleczeni (PUPs). Stosowanie preparatu było oceniane w dwóch badaniach obserwacyjnych u dzieci w wieku do 6 lat z hemofilią B. Bezpieczeństwo stosowania było podobne jak u dzieci powyżej 6 rż. oraz osób dorosłych stosujących preparat. Możliwe działania niepożądane koncentratów ludzkiego IX czynnika krzepnięcia: parestezja.
Immunine działanie i stosowanie
Czynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu i masie cząsteczkowej około 68,000 Daltonów. Jest czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K syntetyzowanym w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym szlaku krzepnięcia krwi oraz przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w szlaku zewnątrzpochodnym. Aktywny czynnik IX wraz z aktywnym czynnikiem VIII aktywują czynnik X. Aktywny czynnik X powoduje przekształcenie protrombiny w trombinę. Trombina przekształca następnie fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepu. Hemofilia B jest związanym z płcią dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym dochodzi do zmniejszonego poziomu czynnika krzepnięcia krwi IX, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub organów wewnętrznych, zarówno samorzutnymi jak i wywołanymi urazem czy interwencją chirurgiczną. Dzięki terapii substytucyjnej poziom czynnika IX w osoczu wzrasta, co umożliwia czasowe wyrównanie niedoboru czynnika IX oraz zmniejszenie skłonności do krwawień.
Immunine dawkowanie
Dawkowanie oraz czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od ciężkości niedoboru czynnika IX, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Liczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca WHO dla produktów czynnika IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo jako procent (względem osocza prawidłowego) albo w jednostkach międzynarodowych (względem międzynarodowego wzorca dla koncentratów czynnika IX w osoczu).1 j.m. czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w 1 ml prawidłowego ludzkiego osocza. Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, że 1 j.m. czynnika IX/kg mc. podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,9% aktywności prawidłowej. Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) (j.m./dl) x 1,1. Dawkę i częstość podawania należy zawsze ustalać zależnie od skuteczności klinicznej w indywidualnym przypadku. Preparaty czynnika IX rzadko wymagają podania więcej niż raz dziennie. W razie wystąpienia następujących przypadków krwawień aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiadającym przedziale czasu. Szczegóły dotyczące dawkowania – patrz ChPL. W trakcie leczenia zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika IX, aby dobrać podawaną dawkę i częstotliwość powtarzanych infuzji. W szczególności w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę krzepnięcia (aktywność czynnika IX). Indywidualni pacjenci mogą różnić się w odpowiedzi na czynnik IX, osiągając różne poziomy odzyskania in vivo i wykazując różne T0,5. W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B, zazwyczaj stosowane dawki wynoszą 20-40 j.m. czynnika IX/kg mc. w odstępach co 3-4 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, konieczne może być skrócenie odstępu pomiędzy dawkami lub podanie wyższych dawek. Brak jest wystarczających danych, aby zalecać stosowanie produktu u dzieci <6 rż. Pacjentów należy monitorować pod kątem wytwarzania inhibitorów czynnika IX. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika IX w osoczu bądź, gdy przy właściwie dobranej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy wykonać badanie w kierunku sprawdzenia obecności inhibitora czynnika IX. U pacjentów z wysokim mianem inhibitora, leczenie z użyciem czynnika IX może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone przez lekarzy posiadających doświadczenie w opiece nad pacjentami z hemofilią.
Immunine przeciwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników. Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC) i/lub nadmierna fibrynoliza (hiperfibrynoliza). Kiedy stany te zostaną powstrzymane za pomocą odpowiedniego leczenia, preparat powinno być podawane wyłącznie w celu leczenia krwawień zagrażających życiu.
Immunine w ciąży
Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, nie są dostępne dane dotyczące stosowania czynnika IX w czasie ciąży i karmienia piersią. Dlatego też czynnik IX należy podawać kobietom w ciąży i w okresie laktacji wyłącznie w przypadku wyraźnych wskazań.
Ciąża – trymestr 1 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża – trymestr 2 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża – trymestr 3 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Immunine przedawkowanie
Nie odnotowano objawów przedawkowania ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi.