Szacowana średnia dawka śmiertelna chlorowodorku donepezylu oznaczona po jednokrotnym doustnym podaniu dawki u myszy wynosi 45 mg/kg, a u szczurów 32 mg/kg lub odpowiednio około 225-krotność i 160-krotność maks. zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg/dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego. Obejmowały one: zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zapaść oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżenie temperatury powierzchni ciała. Przedawkowanie inhibitorów acetylocholinesterazy może doprowadzić do przełomu cholinergicznego charakteryzującego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem, zapaścią oddechową, omdleniem i drgawkami. Może dojść do narastającego osłabienia mięśni, które – jeśli obejmie mięśnie oddechowe, może być przyczyną śmierci. Jak w każdym przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jako antidotum na przedawkowanie produktu można podać trzeciorzędowe leki przeciwcholinergiczne, takie jak atropina. Zaleca się dożylne podawanie siarczanu atropiny: początkowo w dawce 1 mg do 2 mg dożylnie, a następnie w zależności od reakcji klinicznej. W przypadku innych cholinomimetyków opisywano atypowe zmiany ciśnienia i częstości pracy serca, jeśli były podawane jednocześnie z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Nie jest znana możliwość usunięcia chlorowodorku donepezylu i/lub jego metabolitów drogą dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).
Alzepezil w ciąży
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania chlorowodorku donepezylu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego, ale wykazano toksyczność około- i poporodową. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Preparat nie powinien być stosowany w ciąży, jeśli nie jest to absolutnie konieczne. Donepezyl przenika do mleka szczurów. Nie jest wiadome, czy donepezyl przenika do mleka ludzkiego, nie prowadzono również badań z udziałem kobiet karmiących. Z tego powodu kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.
Alzepezil a karmienie piersią
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania chlorowodorku donepezylu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego, ale wykazano toksyczność około- i poporodową. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Preparat nie powinien być stosowany w ciąży, jeśli nie jest to absolutnie konieczne. Donepezyl przenika do mleka szczurów. Nie jest wiadome, czy donepezyl przenika do mleka ludzkiego, nie prowadzono również badań z udziałem kobiet karmiących. Z tego powodu kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.
Alzepezil dawkowanie
Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku: leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę. Stosowanie dawki 5 mg/dobę należy utrzymywać co najmniej przez m-c, aby móc ocenić skuteczność preparatu oraz by uzyskać stężenie stacjonarne donepezylu we krwi. Po ocenie skuteczności po pierwszym m-cu leczenia dawką 5 mg/dobę, dawkę można zwiększyć do 10 mg/dobę. Maks. zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki większe niż 10 mg/dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych. Leczenie powinno być rozpoczęte i kontrolowane przez lekarza z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu choroby Alzheimera. Rozpoznanie powinno być postawione zgodnie z akceptowanymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylem należy rozpocząć tylko wówczas jeśli opiekun jest w stanie regularnie kontrolować przyjmowanie leku przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące może być prowadzone do czasu gdy stanowi korzyść dla pacjenta. Z tego względu należy regularnie oceniać skuteczność kliniczną donepezylu. Przy braku dowodów na korzyści kliniczne należy rozważyć przerwanie leczenia. Nie można przewidzieć indywidualnej odpowiedzi na donepezyl. Po przerwaniu leczenia obserwuje się stopniowe zanikanie korzystnych efektów działania chlorowodorku donepezylu. Nie stwierdzono efektu z odbicia po nagłym odstawieniu leczenia. Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek: u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można stosować podobny schemat dawkowania, ponieważ wydalanie chlorowodorku donepezylu nie zależy od czynności nerek. Ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na lek u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, zaleca się zwiększanie dawki w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Brak danych odnośnie stosowania leku u chorych z ciężką niewydolnością wątroby.
Dzieci: preparat nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży .
Alzepezil przeciwskazania
Nie ustalono jeszcze skuteczności chlorowodorku donepezylu u pacjentów z zaawansowaną chorobą Alzheimera, innymi rodzajami demencji, innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. zaburzeń poznawczych związanych z wiekiem). Chlorowodorek donepezylu jako inhibitor cholinesterazy może podczas znieczulenia nasilać zwiotczenie mięśni wywołane sukcynylocholiną lub jej pochodnymi. Ze względu na swoje działanie farmakologiczne inhibitory cholinesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). To działanie może być szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi nadkomorowymi zaburzeniami przewodzenia, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach. U takich pacjentów należy brać pod uwagę możliwość bloku sercowego lub wydłużenia czasu pobudzeń zatokowych. Pacjenci z grup zwiększonego ryzyka rozwoju choroby wrzodowej, tzn. osoby z chorobą wrzodową w wywiadzie lub leczone obecnie NLPZ powinny być monitorowane pod kątem ewentualnych objawów. Jednakże badania kliniczne z chlorowodorkiem donepezylu nie wykazały w porównaniu do placebo wzrostu częstości występowania wrzodów trawiennych ani krwawień z przewodu pokarmowego. Jakkolwiek nie obserwowano tego w badaniach klinicznych z chlorowodorkiem donepezylu, cholinomimetyki mogą hamować odpływ moczu z pęcherza. Uważa się, że cholinomimetyki mogą powodować uogólnione drgawki, jednakże napady drgawkowe mogą być też przejawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą też nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Ze względu na działanie cholinomimetyczne inhibitory cholinesterazy należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których stwierdzono astmę lub przewlekłą chorobę oskrzelowo-płucną. Należy unikać podawania preparatu jednocześnie z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego. Brak danych dotyczących stosowania leku u chorych z ciężką niewydolnością wątroby. Umieralność ogólna w tych trzech badaniach VaD w grupie leczonej chlorowodorkiem donepezylu była liczbowo wyższa (i wynosiła 1,7%) niż w grupie, której podawano placebo (1,1%), jakkolwiek różnica ta nie jest istotna statystycznie. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących albo chlorowodorek donepezylu, albo placebo wydaje się wynikać z różnych przyczyn o podłożu naczyniowym, czego można było się spodziewać w takiej populacji osób w podeszłym wieku z chorobą naczyń jako chorobą zasadniczą. Analiza wszystkich ciężkich incydentów naczyniowych zakończonych zgonem jak i nie zakończonych zgonem nie wykazała różnic w częstości ich występowania w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu w porównaniu z grupą przyjmująca placebo. W zestawieniu badań dotyczących choroby Alzheimera (n = 4146) oraz badań obejmujących chorobę Alzheimera i otępienie naczyniopochodne (całkowita liczba pacjentów = 6888) umieralność ogólna w grupie przyjmującej placebo była liczbowo wyższa niż w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu. Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn. Demencja może upośledzać zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn. Ponadto, donepezyl może wywoływać zmęczenie, zawroty głowy i kurcze mięśni, zwykle podczas rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki. Lekarz prowadzący powinien rutynowo oceniać zdolność pacjentów leczonych chlorowodorkiem donepezylu do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi skomplikowanych maszyn i urządzeń.
Alzepezil skutki uboczne
Najczęstsze działania niepożądane to biegunka, kurcze mięśni, znużenie, nudności, wymioty i bezsenność. Często zgłaszano zawroty głowy, bóle głowy, ból, wypadki i przeziębienie. W większości przypadków objawy te ustępowały po zakończeniu leczenia. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) niewielki wzrost stężenia mięśniowej kinazy kreatynowej w osoczu. Zaburzenia serca: (niezbyt często) bradykardia (rzadko) blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy. Zaburzenia układu nerwowego: (często) omdlenia, zawroty głowy, bezsenność (niezbyt często) drgawki (rzadko) objawy pozapiramidowe. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności (często) wymioty, zaburzenia gastryczne (niezbyt często) krwawienia z przewodu pokarmowego, wrzody żołądka i dwunastnicy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) nietrzymanie moczu. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) kurcze mięśni. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) anoreksja. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) przeziębienie. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) wypadki. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) ból głowy (często) znużenie, bóle. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby. Zaburzenia psychiczne: (często) halucynacje, pobudzenie, zachowania agresywne. W badaniu pacjentów po omdleniach lub drgawkach należy brać pod uwagę możliwość bloku sercowego lub wydłużenia czasu pobudzeń zatokowych. Halucynacje, podniecenie i zachowania agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia. W przypadkach niewyjaśnionej niewydolności wątroby należy rozważyć odstawienie produktu Alzepezil.
Alzepezil działanie i stosowanie
Chlorowodorek donepezylu jest wybiórczym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównego enzymu rozkładającego cholinesterazę w mózgu. In vitro chlorowodorek donepezylu jest ponad 1000 razy silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butylocholinesterazy, enzymu obecnego głównie poza OUN. W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera, podawanie chlorowodorku donepezylu raz dziennie w dawce 5 mg lub 10 mg prowadziło do hamowania acetylocholinesterazy (mierzonej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6 % i o 77,3%, jeśli pomiaru dokonywano po podaniu leku. Wykazano, że hamowanie acetylocholinesterazy (AchE) w krwinkach czerwonych przez chlorowodorek donepezylu jest skorelowane ze zmianami w ADAS-cog, czułej skali mierzącej wybrane parametry aktywności poznawczej. Wpływ chlorowodorku donepezylu na zmianę przebiegu podłoża neuropatologicznego nie był badany. Z tego względu nie można uważać, że chlorowodorek donepezylu ma jakikolwiek wpływ na postęp choroby.