Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. Jednak oczekuje się, że objawy przedawkowania mogą obejmować nudności, wymioty, biegunkę i ciężką supresję szpiku kostnego. Dotąd największa podana dobowa dawka wynosiła 70 mg/m2 pc. przez 5 kolejnych dni (2 pacjentów pediatrycznych z ALL). Objawy toksyczności obserwowane u tych pacjentów obejmowały wymioty, hiperbilirubinemię, podwyższone aktywności aminotransferaz i wysypkę grudkowo-plamkową. Brak swoistego antidotum. Zaleca się natychmiastowe przerwanie leczenia, ścisłą obserwację i zastosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego.
Evoltra działanie i stosowanie
Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą „dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach”. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej korzyści i ryzyka związanych ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych (EMEA) dokona przeglądu wszystkich dostępnych nowych informacji o produkcie raz do roku i uzupełni ChPL, jeśli to będzie konieczne. Klofarabina jest antymetabolitem nukleozydu puryn. Uważa się, że aktywność przeciwnowotworowa klofarabiny wynika z 3 mechanizmów: Zahamowanie polimerazy DNA α powodujące zatrzymanie wydłużania łańcucha DNA i/lub syntezy/naprawy DNA. Zahamowanie reduktazy rybonukleotydowej wraz z obniżeniem puli komórkowych trifosforanów deoksyrybonukleozydowych (dNTP). Przerwanie integralności błony mitochondriów z uwolnieniem cytochromu C i innych czynników proapoptotycznych prowadząc do zaprogramowanej śmierci komórek nawet w przypadku limfocytów nie dzielących się. Klofarabina musi najpierw przeniknąć lub zostać przetransportowana do komórek docelowych, gdzie ulega sekwencyjnej fosforylacji do mono i difosforanów za pośrednictwem kinaz wewnątrzkomórkowych a na końcu do aktywnego koniugatu klofarabina 5′-trifosforan. Klofarabina wykazuje duże powinowactwo do jednego z aktywujących enzymów fosforylujących – kinazy deoksycytydynowej, która przekracza powinowactwo naturalnego substratu deoksycytydyny. Ponadto, klofarabina wykazuje większą oporność na rozkład w komórce przez deaminazę adenozynową i mniejszą podatność na rozpad fosforolityczny niż inne substancje aktywne w jej klasie, podczas gdy powinowactwo trifosforanów klofarabiny do polimerazy DNA α i reduktazy rybonukleotydowej jest podobne lub większe niż takie powinowactwo trifosforanów deoksyadenozyny.
Evoltra dawkowanie
Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką. Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku): Obecnie posiadane informacje są niewystarczające do ustalenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny u dorosłych pacjentów. Dzieci i młodzież: zalecana dawka wynosi 52 mg/m2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 2 h dziennie przez 5 kolejnych dni. Powierzchnię ciała należy obliczyć stosując rzeczywisty wzrost i masę ciała pacjenta przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia. Cykle leczenia należy powtarzać co 2-6 tyg. (licząc od pierwszego dnia poprzedniego cyklu) po nastąpieniu poprawy do normalnej hematopoezy (tj. bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥0,75 × 109/1) i powrotu do czynności wyjściowych narządów. Możliwe jest zmniejszenie dawki o 25% u pacjentów, u których występuje duża toksyczność (patrz poniżej). Obecnie posiadane doświadczenie dotyczące pacjentów otrzymujących więcej niż 3 cykle leczenia jest ograniczone. U większości pacjentów, u których nastąpi odpowiedź na leczenie klofarabiną nastąpi to po 1 lub 2 cyklach leczenia. Zatem lekarz prowadzący leczenie pacjenta powinien dokonać oceny potencjalnych korzyści i ryzyka związanych z kontynuacją leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują hematologicznej i/lub klinicznej poprawy po 2 cyklach leczenia. Dzieci (masa ciała 2 h. Dzieci (1,5 x GGN plus AspAT i AlAT >5 x GGN), a wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działania toksycznego. Dlatego też klofarabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy ją stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Zmniejszenie dawki u pacjentów z toksycznością hematologiczną: jeśli liczba ANC nie ulegnie poprawie w ciągu 6 tyg. od rozpoczęcia cyklu, należy wykonać aspirat/biopsję szpiku kostnego w celu określenia oporności choroby. Jeśli oporna białaczka nie jest oczywista, wówczas po nastąpieniu poprawy liczby ANC do ≥0,75 × 109/1 zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu o 25%. Jeśli u pacjenta przez ponad 4 tyg. od rozpoczęcia ostatniego cyklu będzie występować liczba ANC 9/1 , zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu o 25%. Zmniejszenie dawki u pacjentów z toksycznością niehematologiczną. Zakażenia: jeśli u pacjenta wystąpi klinicznie istotne zakażenie, klofarabinę można odstawić aż do uzyskania klinicznej kontroli zakażenia. Wówczas leczenie można wznowić w pełnej dawce. W przypadku kolejnego klinicznie istotnego zakażenia, leczenie klofarabiną należy odstawić aż do uzyskania klinicznej kontroli zakażenia, a następnie można wznowić w dawce zmniejszonej o 25%. Zdarzenia nie związane z zakażeniem: jeśli u pacjenta występuje jedno lub kilka ciężkich objawów toksyczności (stopnia 3 wg skali toksyczności amerykańskiego National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTC) oprócz nudności i wymiotów), leczenie należy opóźnić aż do powrotu objawów toksyczności do parametrów wyjściowych lub do stanu, gdy toksyczność nie jest już ciężka, a potencjalne korzyści wynikające z kontynuacji leczenia klofarabiną przewyższają ryzyko związane z taką kontynuacją. Zaleca się wówczas podawanie klofarabiny w dawce zmniejszonej o 25%. Jeśli u pacjenta po raz drugi wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, leczenie należy opóźnić aż do powrotu objawów toksyczności do parametrów wyjściowych lub do stanu, gdy takie działania toksyczne nie są już ciężkie, a potencjalne korzyści wynikające z kontynuacji leczenia klofarabiną przewyższają ryzyko związane z taką kontynuacją. Zaleca się wówczas podawanie klofarabiny w dawce zmniejszonej o kolejne 25%. U pacjenta, u którego po raz trzeci wystąpiły objawy ciężkiej toksyczności, które nie ustępują w ciągu 14 dni (patrz powyższe wyjątki) lub zagrażające życiu lub powodujące niesprawność działania toksyczne (toksyczność stopnia 4 wg amerykańskiego NCI CTC), leczenie klofarabiną należy odstawić.
Evoltra przeciwskazania
Nadwrażliwość na klofarabinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy przerwać karmienie piersią przed, podczas lub po zakończeniu leczenia lekiem.
Evoltra w ciąży
Brak danych dotyczących stosowania klofarabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne. Przypuszcza się, że klofarabina stosowana w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Dlatego produktu nie wolno stosować w okresie ciąży, a szczególnie w czasie pierwszego trymestru, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne (tj. jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści matki przewyższają ryzyko dla płodu). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia klofarabiną, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo, czy klofarabina lub jej metabolity są wydzielane z mlekiem kobiet. Przenikania klofarabiny do mleka nie badano na zwierzętach. Jednak w związku z możliwością wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych u niemowląt karmionych piersią należy przerwać karmienie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia preparatem. Kobiety w wieku rozrodczym i seksualnie aktywni mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Uzależnione od dawki działania toksyczne na męskie narządy płciowe obserwowano u myszy, szczurów i psów, a działania toksyczne na żeńskie organy płciowe obserwowano u myszy. Ponieważ nie jest znany wpływ leczenia klofarabiną na płodność u ludzi, lekarz powinien przedyskutować z pacjentem planowanie posiadania potomstwa.
Ciąża – trymestr 1 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża – trymestr 2 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża – trymestr 3 – Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Evoltra skutki uboczne
Przedstawione informacje opierają się na danych uzyskanych z badań klinicznych, podczas których 115 pacjentów (>1 i ≤21 lat) z ALL lub z ostrą białaczką szpikową (AML) otrzymało przynajmniej jedną zalecaną dawkę klofarabiny 52 mg/m2/dobę przez 5 dni. Poniżej, w kategorii częstości „nie znane” przedstawiono również działania niepożądane zgłaszane w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu. U pacjentów w zaawansowanym stadium ALL lub AML stan zdrowia mógł być czynnikiem zakłócającym powodując trudności w ocenie przyczynowości działań niepożądanych w związku z różnymi objawami związanymi z podstawową chorobą, jej progresją i równoczesnym podawaniem licznych leków. Niemal u wszystkich (98%) pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane uznane przez badacza jako związane ze stosowaniem klofarabiny. Najczęściej opisywano nudności (61% pacjentów), wymioty (59%), gorączkę neutropeniczną (35%), ból głowy (24%), wysypkę (21%), biegunkę (20%), świąd (20%), gorączkę (19%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (15%), przewlekłe zmęczenie (14%), lęk (12%), zapalenie błon śluzowych (11%) i uderzenia gorąca (11%). U 68 (59%) pacjentów wystąpiło co najmniej jedno ciężkie zdarzenie niepożądane związane z klofarabiną. Po podaniu klofarabiny w dawce 52 mg/m2/dobę jeden pacjent odstąpił od leczenia ze względu na hiperbilirubinemię 4. stopnia, która została uznana za związaną ze stosowaniem klofarabiny. Trzech pacjentów zmarło wskutek następujących zdarzeń niepożądanych uznanych przez badacza jako związane z leczeniem klofarabiną: niewydolność oddechowa, uszkodzenie komórek wątrobowych i zespół przesiąkania włośniczek (jedna osoba), posocznica i niewydolność wielonarządowa (jedna osoba) oraz wstrząs septyczny i niewydolność wielonarządowa (jedna osoba). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) gorączka neutropeniczna; (często) neutropenia. Zaburzenia serca: (często) wysięk osierdziowy, częstoskurcz. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) niedosłuch. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty, biegunka, nudności; (często) krwioplucie, krwotok z ust, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, krwawienia z dziąseł, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, ból odbytu, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; (częstość nie znana) zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy i lipazy w surowicy, zapalenie jelit, neutropeniczne zapalenie okrężnicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zapalenie błon śluzowych, przewlekłe zmęczenie; (często) niewydolność wielonarządowa, ból, obrzęki, obrzęki obwodowe, uczucie gorąca, poczucie choroby, dreszcze, zespół zapalnej reakcji ogólnoustrojowej, drażliwość. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) żółtaczka, choroba żylno-okluzyjna wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginowej (AspAT), hiperbilirubinemia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) wstrząs septyczny, posocznica, bakteriemia, zapalenie płuc, półpasiec, opryszczka, drożdżyca jamy ustnej; (częstość nie znana) zapalenie okrężnicy wywołane przez C. difficile. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) uraz. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie masy ciała. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) odwodnienie, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: (często) ból ściany klatki piersiowej, ból kości, ból szyi i pleców, ból kończyn, bóle mięśni, bóle stawów. Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): (często) zespół rozpadu guza. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) neuropatia obwodowa, parestezje, senność, zawroty głowy, drżenia mięśniowe. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) lęk; (często) pobudzenie, niepokój, zmiany stanu psychicznego. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) krwiomocz. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) przyspieszony oddech, krwawienia z nosa, duszność, kaszel, niewydolność oddechowa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) świąd, zespół erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej; (często) wybroczyny, uogólniona wysypka, rumień, swędząca wysypka, łysienie, wysypka grudkowoplamista, uogólniony rumień, wysypka rumieniowa, hiperpigmentacja skóry, suchość skóry, nadmierne wydzielanie potu, złuszczanie skóry; (częstość nie znana) zespół Stevens-Johnsona, toksyczna epidermoliza naskórka. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) uderzenia gorąca; (często) niedociśnienie tętnicze, krwiak, zespół przesiąkania włośniczek. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: najczęstsze zaburzenia wyników badań hematologicznych obserwowane u pacjentów leczonych klofarabiną obejmowały niedokrwistość (83,3%; 95/114), leukopenię (87,7%; 100/114); limfopenię (82,3%; 93/113), neutropenię (63,7%; 72/113) i małopłytkowość (80,7%; 92/114). Większość tych działań niepożądanych miało nasilenie ?3°. Zdarzenia niepożądane zaburzeń naczyń: U 64 ze 115 pacjentów (55,7%) wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń naczyń. U 23 ze 115 pacjentów wystąpiło zdarzenie zaburzenia naczyń, które uznano za związane z klofarabiną. Do najczęściej zgłaszanych należały nagłe zaczerwienienia twarzy (13 zdarzeń; nie miały dużego nasilenia) i niedociśnienie (5 zdarzeń; wszystkie z nich uznano za poważne). Jednak większość tych zdarzeń niedociśnienia zgłaszano u pacjentów z czynnikiem zakłócającym w postaci ciężkich zakażeń. Zdarzenia niepożądane zaburzeń serca: U 50% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń serca. Jedenaście zdarzeń ze 115 pacjentów uznano za związane z klofarabiną, żadne z nich nie było poważne, a najczęściej opisywanym zaburzeniem kardiologicznym był częstoskurcz (35%); u 6,1% (7 ze 115) pacjentów uznano związek pomiędzy częstoskurczem i stosowaniem klofarabiny. Większość opisywanych kardiologicznych zdarzeń niepożądanych wystąpiło w pierwszych 2 cyklach leczenia. Wysięk osierdziowy i zapalenie osierdzia zgłoszono jako zdarzenia niepożądane u 9% (10/115) pacjentów. Trzy z nich oceniono później jako związane z klofarabiną: wysięk osierdziowy (2 zdarzenia; z których 1 było poważne) i zapalenie osierdzia (1 zdarzenie; nie miało poważnego przebiegu). U większości pacjentów (8/10), wysięk osierdziowy i zapalenie osierdzia uznano za bezobjawowe i o małym znaczeniu klinicznym lub bez takiego znaczenia w ocenie echokardiograficznej. Jednak wysięk osierdziowy miał znaczenie kliniczne u 2 pacjentów, u których występowały pewne zaburzenia hemodynamiczne. Niepożądane działania zakażeń i infestacji: U 48% pacjentów występowało jedno lub więcej zakażeń przed rozpoczęciem leczenia klofarabiną. Po leczeniu klofarabiną u 83% pacjentów wystąpiło co najmniej 1 zakażenie, włączając zakażenie grzybicze, wirusowe i bakteryjne. 21 zdarzeń (18,3%) uznano za związane z klofarabiną, spośród których zakażenie odcewnikowe (1 zdarzenie), posocznicę (2 zdarzenia) i wstrząs septyczny (2 zdarzenia; 1 pacjent zmarł) uznano za poważne. Zdarzenia niepożądane zaburzeń nerek i dróg moczowych: u 41% ze 115 pacjentów (35,7%) wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń nerek i dróg moczowych. Zwiększone stężenie kreatyniny było najczęstszym objawem nefrotoksyczności u dzieci. U 8% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny 3. lub 4. stopnia. Objawy nefrotoksyczności mogą się nasilać pod wpływem leków o działaniu nefrotoksycznym, rozpadu guza nowotworowego i rozpadu guza przebiegającego ze zwiększeniem stężenia kwasu moczowego. Krwiomocz obserwowano u 13% pacjentów. Cztery (na 115 pacjentów) zdarzenia niepożądane związane z nerkami uznano za związane z klofarabiną, żadne z nich nie miało ciężkiego przebiegu i obejmowały one krwiomocz (3 zdarzenia) i ostrą niewydolność nerek (1 zdarzenie). Zdarzenia niepożądane zaburzeń wątroby i dróg żółciowych: Wątroba jest potencjalnym organem docelowym dla działań toksycznych klofarabiny i u 25,2% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń wątroby i dróg żółciowych. Sześć zdarzeń uznano za związane z klofarabiną, z których za poważne uznano: ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego (1 zdarzenie), kamicę żółciową (1 zdarzenie), uszkodzenie wątrobowokomórkowe (1 zdarzenie; pacjent zmarł) i hiperbilirubinemię (1 zdarzenie; pacjent przerwał leczenie). Zgłoszono dwa przypadki (1,7%) choroby żylno-okluzyjnej wątroby (VOD) u dzieci, uznane jako związane z badanym lekiem. Poza tym u 50 ze 113 pacjentów leczonych klofarabiną wystąpił co najmniej jeden przypadek silnego zwiększenia aktywności AlAT (stopień 3 lub wyższy wg skali CTC NCI w USA), u 36 ze 100 pacjentów wystąpiło zwiększenie aktywności AspAT, a u 15 ze 114 pacjentów zwiększone stężenie bilirubiny. Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT wystąpiła w ciągu 10 dni od podania klofarabiny, a w ciągu 15 dni wyniki wróciły do poziomu ≤2. stopnia. U pacjentów, dla których dostępne są dane z obserwacji kontrolnych, w większości przypadków w ciągu 10 dni zwiększone stężenie bilirubiny wróciło do poziomu ≤2. stopnia. Uogólniona odpowiedź zapalna (SIRS) lub zespół przesiąkania włośniczek: zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS), zespół przesiąkania włośniczek (objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z uwalnianiem cytokiny, np. przyspieszenie oddychania, częstoskurcz, niedociśnienie tętnicze, obrzęk płuc) opisywano jako zdarzenie niepożądane u 5% (6 ze 115) dzieci (5 przypadków białaczki ALL i 1 AML). Opisano 13 przypadków zespołu rozpadu guza, zespołu przesiąkania włośniczek lub SIRS: 2 zdarzenia SIRS (oba uznano jako ciężkie), 4 zdarzenia zespołu przesiąkania włośniczek (3 zdarzenia uznano jako ciężkie i związane z leczeniem) oraz 7 zdarzeń zespołu rozpadu guza (6 zdarzeń uznano za związane z leczeniem, z czego 3 zakwalifikowano jako ciężkie).