Letrozol był dobrze tolerowany we wszystkich badaniach dotyczących leczenia pierwszego i drugiego rzutu zaawansowanego raka piersi oraz w leczeniu uzupełniającym raka piersi we wczesnym stadium jak również w leczeniu kobiet po wcześniejszej standardowej terapii tamoksyfenem. Około 1/3 pacjentek leczonych letrozolem z obecnością przerzutów lub w leczeniu neoadjuwantowym, około 70-75% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające (w obu grupach z letrozolem i tamoksyfenem) oraz około 40% pacjentek poddanych przedłużonemu leczeniu uzupełniającemu tamoksyfenem w obu grupach z letrozolem i tamoksyfenem) doświadczyło działań niepożądanych. Obserwowane działania niepożądane są zazwyczaj łagodne i umiarkowane. Wiele działań niepożądanych może być objawem choroby podstawowej lub może być konsekwencją braku estrogenów (np.: uderzenia gorąca). Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w trakcie badań klinicznych były uderzenia gorąca, bóle stawów, nudności i uczucie zmęczenia. Wiele działań niepożądanych może być wynikiem normalnego farmakologicznego obniżenia stężenia estrogenów (np. uderzenia gorąca, łysienie i krwawienia z pochwy). Niezależne od przyczyny działania niepożądane występujące po standardowym leczeniu adjuwantowym tamoksyfenem były zgłaszane statystycznie częściej u pacjentek stosujących letrozol niż u pacjentek, u których zastosowano placebo – uderzenia gorąca (60,3% vs 52,6%), bóle stawów/zapalenie stawów (37,9% vs 26,8%) oraz bóle mięśni (15,8% vs 8,9%). Większość z tych działań niepożądanych obserwowana była w ciągu pierwszego roku leczenia letrozolem. U pacjentek, z ramienia placebo, które przeszły na leczenie letrozolem obserwowano podobne działania niepożądane. Przypadki osteoporozy zgłaszane samodzielnie przez pacjentki, w dowolnym momencie po randomizacji, były częstsze u pacjentek przyjmujących letrozol niż u pacjentek przyjmujących placebo (12,3% vs 7,4%). Przypadki złamań kości potwierdzonych klinicznie w dowolnym momencie po randomizacji były częstsze u pacjentek przyjmujących letrozol niż u pacjentek przyjmujących placebo (10,9% vs 7,2%). U pacjentek, które przeszły na leczenie letrozolem, nowozdiagnozowana osteoporoza wystąpiła u 3,6% pacjentek w dowolnym momencie po zmianie leczenia, natomiast złamania wystąpiły u 5,1% pacjentek w dowolnym czasie po zmianie leczenia. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych oraz w badaniach po wprowadzeniu do obrotu dotyczące stosowania letrozolu przedstawiono poniżej. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zakażenia układu moczowego. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) ból nowotworowy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) leukopenia. Zaburzenia immunologiczne: (częstość nieznana) obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) anoreksja, zwiększenie łaknienia, hipercholesterolemia; niezbyt często) obrzęki ogólne. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja; (niezbyt często) niepokój. Zaburzenia układu nerwowego: (często) bóle głowy, zawroty głowy; (niezbyt często) senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, zaburzenia czucia, zaburzenia smaku, udar mózgowy. Zaburzenia oka: (niezbyt często) zaćma, podrażnoienie oka, niewyraźne widzenie. Zaburzenia serca: (niezbyt często) kołatanie serca, tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) zakrzepowe zapalenie żył, nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca; (rzadko) zator płuc, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, wymioty, niestrawność, zaparcie, biegunka; (niezbyt często) ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (częstość nieznana) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) Łysienie, zwiększona potliwość, wysypka; (niezbyt często) świąd, suchość skóry, pokrzywka; (częstość nieznana) martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień pęcherzowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle stawów; (często) bóle mięśni, kości, osteoporoza, złamania kości; (niezbyt często) zapalenie stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zwiększenie częstości oddawania moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) krwawienia z dróg rodnych, obfite białe upławy, suchość pochwy, bóle piersi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uderzenia gorąca; (często) zmęczenie, obrzęki obwodowe; (niezbyt często) gorączka, suchość śluzówek, pragnienie. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie masy ciała; (niezbyt często) zmniejszenie masy ciała.
Etruzil dawkowanie
Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku: zalecana dawka letrozolu wynosi 2,5 mg raz/dobę. W terapii uzupełniającej leczenie letrozolem należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym, po terapii tamoksyfenem, terapia letrozolem powinna być kontynuowana do 4 lat lub do momentu nawrotu choroby. Nie ma wystarczających danych do określenia czasu optymalnej terapii. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, leczenie letrozolem należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji procesu nowotworowego. Zalecane jest regularne monitorowanie pacjentek w trakcie przedoperacyjnej terapii letrozolem w celu obserwacji progresji choroby. Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku. Letrozol nie jest zalecany do stosowania u dzieci. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentek ze średnimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (A lub B w skali Child-Pugh) oraz u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥10 ml/min).
Etruzil przeciwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres przed menopauzą, ciąża i laktacja. Ciężka niewydolność wątroby (C w skali Child-Pugh). Przedoperacyjna terapia letrozolem u pacjentek z nieznanym lub negatywnym statusem receptorowym.
Etruzil w ciąży
Letrozol jest przeciwwskazany u kobiet przed menopauzą i w okresie ciąży. Letrozol jest przeciwwskazany u kobiet w okresie karmienia piersią. Lekarz powinien omówić konieczność stosowania skutecznych metod antykoncepcji u kobiet, które mogą zajść w ciążę (np. kobiety w wieku okołomenopauzalnym oraz pacjentki, które weszły w klimakterium w ostatnim czasie) aż do chwili, gdy ich stan w pełni się ustabilizuje i można będzie uznać je za pacjentki w wieku pomenopauzalnym. Nie ma wystarczających danych dotyczących zastosowania letrozolu u kobiet w ciąży. Embriotoksyczność i foetotoksyczność była obserwowana u ciężarnych samic szczurów w trakcie doustnego podawania letrozolu, co było związane z wadami rozwojowymi płodu. Nie wiadomo czy zaburzenia te były wynikiem działania farmakologicznego letrozolu (hamowanie syntezy estrogenu) czy były bezpośrednim działaniem niepożądanym po podaniu leku.
Ciąża – trymestr 1 – Kategoria D
Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża – trymestr 2 – Kategoria D
Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża – trymestr 3 – Kategoria D
Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Etruzil przedawkowanie
Brak klinicznych doświadczeń dotyczących przedawkowania letrozolu. W badaniach na zwierzętach wykazano jedynie w nieznacznym stopniu ostrą toksyczność. W badaniach klinicznych największa pojedyncza dawka i podawane wielokrotnie dawki u zdrowych ochotniczek wynosiły odpowiednio 30 mg i 5 mg, ostatnia z nich była również największą dawką podawaną kobietom po menopauzie z rakiem piersi. Każda z tych dawek była dobrze tolerowana. Nie ma klinicznych dowodów na wpływ danej dawki letrozolu na powstanie objawów zagrażających życiu. Nie jest znane specyficzne postępowanie w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące.
Etruzil działanie i stosowanie
Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny ma podstawowe znaczenie w terapii nowotworów, w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet w okresie po menopauzie, estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu – aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe w estron i estradiol. Wybiórcze zahamowanie aromatazy powoduje zatrzymanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej. Letrozol jako niesteroidowy inhibitor aromatazy unieczynnia aromatazę poprzez kompetencyjne wiązanie się z kompleksem aromataza-cytochrom (P-450), co hamuje biosyntezę estrogenów we wszystkich tkankach, w których znajduje się ten kompleks. U zdrowych kobiet po menopauzie, letrozol podawany jednorazowo w dawce 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, zmniejsza stężenie estronu i estradiolu w surowicy odpowiednio o 75-78% i 78% w stosunku do wartości podstawowych. Maks. obniżenie jest osiągane w ciągu 48-78 h. U kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych dobową dawką 0,1- 5,0 mg, letrozol zmniejsza stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75-95% u wszystkich leczonych pacjentek w stosunku do wartości podstawowych. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, w wielu przypadkach, wartości stężenia estronu były poniżej granicy wykrywalności, co wskazuje na mniejsze tworzenie estrogenów po tych dawkach. Zahamowanie produkcji estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek. Letrozol wykazuje dużą specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów. U pacjentek po menopauzie, leczonych dawką dobową letrozolu 0,1-5 mg, nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian w stężeniu kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test pobudzenia ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tyg. leczenia dobowymi dawkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg oraz 5 mg, nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszania wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania leczenia uzupełniającego glikokortykoidami czy mineralokortykoidami. U zdrowych kobiet po menopauzie, po jednorazowym podaniu dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, nie obserwowano zmian w stężeniu androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu. Podobnie, u pacjentek po menopauzie, leczonych dobową dawką 0,1-5 mg, nie stwierdzono zmian w stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się prekursorów androgenów. Letrozol nie zmienia stężeń LH i FSH w osoczu pacjentek, ani też czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczenia wychwytu TSH, T4 i T3.
Etruzil a karmienie piersią
Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.